Abstract

Растет понимание связи между потреблением фруктов и овощей и улучшением здоровья человека.Широко распространенное и растущее потребление яблок и яблочного сока/продуктов, а также их богатый фитохимический профиль свидетельствуют об их важном потенциале для воздействия на здоровье потребляющего их населения. Этот обзор обобщает текущие клинические данные, данные in vitro и in vivo и основывается на ранее опубликованных сообщениях о том, что яблоко может снижать риск хронических заболеваний с помощью различных механизмов, включая антиоксидантное, антипролиферативное и сигнальное действие клеток. Воздействие яблок и яблочных продуктов было связано с благотворным влиянием на риск, маркеры и этиологию рака, сердечно-сосудистых заболеваний, астмы и болезни Альцгеймера.Недавняя работа предполагает, что эти продукты также могут быть связаны с улучшением результатов, связанных со снижением когнитивных функций при нормальном старении, диабетом, контролем веса, здоровьем костей, функцией легких и защитой желудочно-кишечного тракта.

Растет признание и понимание связи между потреблением фруктов и овощей и улучшением здоровья. Исследования показали, что биологически активные компоненты в продуктах растительного происхождения, особенно фитохимические, обладают важным потенциалом для модуляции многих процессов в развитии заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, легочные заболевания, болезнь Альцгеймера и другие дегенеративные заболевания.Яблоки и AP ³ , включая соки и экстракты, были включены в исследования, связанные со здоровьем, во всем мире из-за их богатого содержания различных фитохимических веществ. Потенциал фитохимических соединений AP для снижения риска заболеваний и улучшения здоровья привлек внимание ученых, практиков и широкой общественности.

Подробный отчет о фитохимических веществах яблок и их пользе для здоровья был опубликован Boyer и Liu (1) в 2004 году. Их обзор включал обзор положительной связи между AP и пользой для здоровья, продемонстрированной в обсервационных исследованиях (1). Во многих из этих исследований потребление с пищей было количественно оценено с использованием истории диеты или FFQ с последующими тестами на статистическую связь между риском заболевания и определенными слоями потребления AP или AP-флавоноидов. Ранние работы предполагали возможную связь между потреблением АП и снижением риска ишемической болезни сердца, рака легких, астмы и диабета. Потребление AP также было связано с благотворным влиянием на легочную функцию у здоровых участников и людей с диагностированными легочными заболеваниями (1). Недавние исследования дополнили предыдущую работу, а также выявили новые потенциальные преимущества для здоровья от потребления AP.

Характер связи между диетой и болезнью сложный. Все чаще исследования смещаются в сторону изучения соединений в отдельных пищевых продуктах, чтобы лучше понять их конкретную роль (роли) и механизмы, участвующие в профилактике и снижении заболеваемости у людей. Большая часть работы была посвящена диетическим полифенолам, особенно наиболее распространенным подклассам, включая флавоноиды (60% всех полифенолов) и фенольные кислоты (30% от общего количества полифенолов) (2). Было идентифицировано более 4000 флавоноидов, и все они имеют общую структуру углеродного скелета (C6-C3-C6).Флавоноиды далее делятся на различные классы на основе молекулярной структуры, некоторые из которых присутствуют в значительных количествах в AP, включая флаванолы, флавонолы и антоцианидины, а также дигидрохалконы и гидроксикоричные кислоты (3). Химические структуры нескольких репрезентативных полифенолов, присутствующих в AP, показаны на (4).

Отдельные полифенолы в яблоках и яблочных продуктах. Адаптировано с разрешения (4).

Полифенольные соединения определяют цвет, аромат, вкус и метаболическую активность растительных продуктов, а также предполагаемую пользу для здоровья человека.На концентрацию полифенолов влияет сорт растения, а также факторы окружающей среды, включая географический регион, вегетационный период и условия хранения (3). Широкий диапазон содержания полифенолов в целых яблоках и яблочном соке показан на (4, 5). Как правило, более высокие значения в диапазонах, показанных для соков, отражают более высокую концентрацию полифенолов в свежевыжатом соке, приготовленном из яблок для сидра, и коммерческих препаратах «мутного» сока по сравнению с более низкими количествами в свежем соке, приготовленном из десертных сортов яблок или коммерческих соках, которые являются прозрачными. .

ТАБЛИЦА 1

Концентрация полифенолов в целых яблоках (сублимированных) и яблочном соке

5 57-593

5 69-259

5 4622-25,480

5 14-124

5 58-970

3

5 69-2760

3 Всего полифенолов

5 5230-27240

5 154-970

5 154-970

5 110-459

Полифенольные соединения	Целое яблоко (67 сортов; n = 5 каждого), мг/кг сухой массы (5)	Свежий сок (комбинированный десерт и сидр яблок), мг / л мг / л 1	коммерческий сок (комбинированные четкие и облачные соки), мг / л 1
Гидроксициннамические кислоты	50-3000
6 5-Caffooylquinic кислота (хлорогеногенная кислота)	15-2960
P-Coumaroylquinic Cource	4 -260
Flavan-3-OL / Procyanidins	50-393
Procyanidins B2 907 07	69-2000
	3 7
(+) Epicatechin	10-720
Олигомерные ProCyanidins	1374-19 850	N. д.	н.д.
Flavonols	80-1660	0,4-27	4-14
DihydroChalcones	49-434	49-434	9-87
Anthocyanins (Red Ceel)	10–551	нд	н.д.

Оценочное питание полифенольных соединений широко варьируется в зависимости от методологии, данных потребления, комбинации соединений (наиболее часто флавоноиды. ), включенных в анализ, и используемой базы данных о составе пищевых продуктов (6).В целом, AP входят в число 3 или 4 основных пищевых источников общего количества фенолов, потребляемых в Америке и во всем мире (7–9). Кроме того, AP доступны круглый год, а потребление яблок и AP на душу населения в Соединенных Штатах за последние несколько лет возросло (10). Таким образом, изучение АП весьма актуально, и они обладают важным потенциалом для воздействия на здоровье населения, потребляющего их.

Окислительный стресс, который, как известно, играет роль в патогенезе большинства заболеваний, был в центре внимания многих новых исследований, направленных на определение эффективности АР как антиоксиданта.Другие процессы, связанные с заболеванием, на которые, как сообщается, влияет AP, включают пролиферацию клеток и образование опухолей, воспалительные реакции, апоптоз, дифференцировку клеток (11), агрегацию тромбоцитов, метаболизм липидов, экспрессию молекул клеточной адгезии и функцию эндотелия, среди прочего (12). Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы предоставить обновленную сводку и анализ последних данных, касающихся АП и связанных с ним соединений, с особым акцентом на их потенциальную роль (роли) в риске заболевания и общем состоянии здоровья человека.Ниже представлены исследования, сгруппированные по болезненным состояниям и/или болезненным процессам, когда это применимо.

Рак

По оценкам, одну треть всех смертей от рака можно было бы предотвратить за счет улучшения питания, особенно увеличения потребления фруктов, овощей и цельного зерна (13). Имеются убедительные доказательства того, что диеты с высоким содержанием фруктов и овощей связаны со снижением риска рака легких, полости рта, пищевода, желудка и толстой кишки (13). Согласно обзору Boyer и Liu (1), до 2004 г. было несколько сообщений, демонстрирующих, что потребление AP было связано со снижением риска развития рака, особенно рака легких, в когортных исследованиях и исследованиях случай-контроль.В недавних исследованиях были добавлены данные, свидетельствующие о защитном действии АР на риск развития рака.

Испытания на людях

Больничное исследование случай-контроль, опубликованное в 2005 г., включало более 6000 участников из различных регионов Италии и изучало связь между потреблением свежих яблок и риском развития рака (14). Данные были основаны на FFQ (включая интервью) рациона питания за 2 года до постановки диагноза. Было обнаружено, что употребление одного или нескольких яблок среднего размера (166 г) в день было связано со снижением риска развития рака по сравнению с потреблением <1 яблока в день.Значительное снижение риска наблюдалось при раке нескольких локализаций (процентное снижение в скобках), включая полость рта и глотку (18%), пищевод (22%), ободочную и прямую кишку (30%), гортань (41%), молочную железу (24%). , яичник (24%) и простата (7%). Похожая картина положительной связи присутствовала, когда группы были стратифицированы по возрасту, потреблению энергии, потреблению овощей, курению и ИМТ.

В 2007 г. был опубликован обновленный анализ потребления фруктов и овощей и риска рака легких, проведенный Европейским проспективным исследованием рака и питания (15). Данные были основаны на вопросниках по оценке питания, полученных от предполагаемой когорты из 478 590 участников мужского и женского пола в 23 центрах из 10 европейских стран. Общее суточное потребление (г/день) «твердых фруктов» (яблок и груш) было включено в анализ со средним временем наблюдения 6,4 года. Сравнение самого низкого квинтиля потребления (в среднем 43 г/день) с двумя самыми высокими квинтилями (93,5 и 164,9 г/день, соответственно) показало значительную обратную связь между комбинированным потреблением яблок и груш и раком легких у всех участников и текущим уровнем потребления. курильщики.Детальной разбивки относительной доли яблок по сравнению с грушами нет, но авторы отмечают, что в целом твердые фрукты потреблялись в большем количестве, чем все другие подгруппы фруктов.

В дополнение к клиническим данным, недавние исследования кормления животных и исследования in vitro были направлены на изучение потенциальной защитной связи между АП и раком. Колоректальный рак или рак толстой кишки, занимающий 4-е место среди наиболее распространенных видов рака и 3-е место среди наиболее частых причин смерти в западном обществе (16), был в центре внимания многих исследований. Также было проведено несколько исследований, в которых изучался потенциал АР в снижении риска рака молочной железы. Как кратко изложено ниже, недавние исследования демонстрируют потенциал АР для смягчения многих метаболических процессов, связанных с этиологией рака на различных стадиях. Данные представлены в контексте рака толстой кишки, за которым следует рак молочной железы и общие исследования.

Исследования на животных, связанные с раком толстой кишки

Barth et al. (17) использовали хорошо зарекомендовавшую себя крысиную модель химически индуцированного повреждения толстой кишки (с использованием 1,2-диметилгидразина) для изучения изменений, связанных с раком толстой кишки, и для проверки эффектов АР.Крысам давали 2 разных препарата яблочного сока, отжатого из смеси яблок, чтобы определить, защищает ли 7 недель ежедневного потребления слизистую оболочку от генотоксического повреждения, вызванного 1,2-диметилгидразином. Поскольку ранние поражения в толстой кишке могут прогрессировать до злокачественных, наличие предраковых гиперпролиферативных крипт и аберрантных крипт является индикатором потенциального патогенеза рака в этой модели. Препараты яблочного сока, в том числе «мутный» (с более высоким содержанием процианидина и пектина) и прозрачный препарат сока, уменьшали важные маркеры, включая повреждение ДНК и гиперпролиферацию, а также уменьшали количество крупных аберрантных очагов крипт в дистальном отделе толстой кишки.В последующих исследованиях те же авторы изучили влияние изолированных фракций на вышеуказанные маркеры и пришли к выводу, что фракция сока сама по себе была более эффективной, чем отдельные компоненты сока, включая экстракты, богатые полифенолами (18). Выводы этих и многих других исследователей предполагают, что целое больше, чем сумма частей, с точки зрения защитного действия АР на рак.

В другом исследовании с использованием крыс, которым вводили химический канцероген азоксиметан, который, как известно, вызывает ряд морфологических изменений, включая карциному, было обнаружено защитное действие экстракта процианидинов яблока, который вводили животным в питьевую воду в течение 6 недель (19). У животных, подвергшихся воздействию яблочных фитохимикатов, наблюдалось значительное уменьшение предопухолевых поражений, в том числе на 50% меньше аберрантных крипт. Авторы подсчитали, что количество потребляемого процианидина будет сравнимо с потреблением людьми 2 яблок в день (4–10 мг процианидина на кг массы тела).

Исследования in vitro с использованием клеточных линий, связанных с раком толстой кишки

В нескольких исследованиях использовались культивированные клетки толстой кишки, как здоровые, так и раковые клеточные линии, представляющие различные стадии развития, для изучения влияния AP in vitro на процессы, связанные с раком.Считается, что антиоксидантная активность, включая удаление свободных радикалов, снижает пролиферацию клеток и вызывает ферменты детоксикации и апоптоз. Шефер и др. (20) измельченный и извлеченный сок из сидра и столовых яблок, собранных в Германии, для приготовления нескольких полифенольных смесей, в том числе одного экстракта из яблочного жмыха. Четыре препарата, отличающиеся относительным процентным содержанием 14 идентифицированных фитохимических веществ, сравнивали по их влиянию на окислительные маркеры в культивируемых линиях клеток толстой кишки человека, включая HT29, установленную клеточную линию аденокарциномы толстой кишки, и клетки Caco-2 (клетки толстой кишки человека).Все экстракты значительно уменьшали окислительное повреждение и эффективно уменьшали присутствие АФК, индуцированных трет-бутилгидропероксидом. Хотя между каждым препаратом экстракта наблюдались различия в эффективности и специфичности, эффективный диапазон был сравним с количеством фитохимических веществ, содержащихся в яблочном соке. Несмотря на сходный химический состав некоторых экстрактов, антиоксидантная способность, определяемая эквивалентной антиоксидантной способностью Trolox, различалась, что позволяет предположить, что существуют неизвестные соединения, ответственные за наблюдаемые антиоксидантные эффекты AP.Интересно, что длительное воздействие AP привело к еще большей антиоксидантной способности некоторых соединений, что позволяет предположить, что продукты метаболизма, образующиеся в течение определенного периода времени, могут иметь антиоксидантную способность, отличную от исходных фитохимических веществ, и, в некоторых случаях, улучшенный потенциал.

Влияние АР на пролиферацию клеток было в центре внимания многих недавних исследований. Клетки HT29, а также линия клеток рака молочной железы MCF-7 были моделями при изучении эффектов экстрактов 10 фруктов, включая яблочную кожуру ( Malus domestica ) (21).Также тестировали богатую антоцианидином фракцию из каждого фруктового экстракта. Экстракт яблочной кожуры был среди фруктов, которые показали значительное снижение пролиферации клеток в зависимости от дозы в клетках HT29, но не в клетках MCF-7, причем последний тип клеток обычно менее чувствителен к воздействию экстракта. Также наблюдались различные результаты между клеточными линиями с точки зрения ингибирующего действия богатой антоцианидинами фракции со значительным ингибированием в клетках HT29 антоцианидинами яблока (по сравнению с фактическим увеличением пролиферации в ответ на эту фракцию в клетках MCF-7). .

Цель исследования SW620, метастатических клеток рака толстой кишки, полученных из аденокарциномы, состояла в том, чтобы определить, являются ли полимерные яблочные фенолы более эффективными по сравнению с мономерными формами в подавлении клеточной пролиферации (19). Актуальность данного исследования связана со сниженной способностью более крупных молекул в полимерной форме к абсорбции в верхнем отделе кишечника, что приводит к более высокой остаточной концентрации в толстой кишке. Инкубация клеток SW620 с экстрактом яблока, отобранным по содержанию процианидинов (в основном, полимерных молекул), приводила к дозозависимому ингибированию роста клеток.Было 50% ингибирование при концентрации 45 мк мкг/мл и полное ингибирование при 70 мк мкг/мл. Кроме того, экстракт подавлял несколько сигнальных путей, участвующих в пролиферации и дифференцировке клеток, включая PKC и ферменты, участвующие в биосинтезе полиаминов. Полиамины, как регуляторы клеточной функции, обладают важным потенциалом при раке, способствуя либо пролиферации клеток, либо их гибели в зависимости от типа клеток. Проточная цитометрия показала, что экстракт яблок увеличивает количество апоптотических клеток, а также, по-видимому, мешает клеточному циклу.

В продолжении вышеупомянутого исследования по изучению механизмов было обнаружено, что яблочные процианидины имеют двойной эффект подавления биосинтеза полиаминов одновременно со стимуляцией катаболизма или распада этих соединений (22). Также было обнаружено, что эффект процианидинов яблока на апоптоз усиливался известным соединением, которое инактивирует полиаминооксидазу, что привело авторов к выводу, что процианидины яблока можно рассматривать в качестве химиопрофилактического средства против рака толстой кишки с помощью этих механизмов.

Другие авторы описали передачу сигналов клетками и молекулярные механизмы, которые реагируют на воздействие AP. Керн и др. (23) недавно сообщили, что активность PKC была снижена на 50% в клетках HT29 после 24-часового воздействия экстрактов яблок в относительно высокой концентрации (403 мкг/мл мкг/мл). Более длительное время воздействия предполагает, что яблоко извлекает целевые сигнальные элементы выше по течению от PKC, а не конкретно PKC. Отдельные соединения, выделенные из экстрактов яблок, не были эффективны в изменении каких-либо маркеров в этом исследовании, что позволяет предположить, что составные смеси компонентов в экстрактах были более важными для опосредования наблюдаемых эффектов, чем отдельные соединения, вероятно, из-за взаимодействия/синергизма между разные компоненты.

Было изучено влияние АР на специфические ферменты, участвующие в канцерогенезе толстой кишки. Среди ферментов, представляющих интерес для тканей кишечника, — цитохром P450 1A1, фермент, который, как известно, активирует химические канцерогены. В недавнем исследовании с использованием клеток Caco-2 было обнаружено, что экстракт яблочного сока, лишенный углеводов, кислот и других нативных соединений, ослабляет экспериментально индуцированную экспрессию цитохрома P450 1A1 и ингибирует каталитическую активность фермента. Было показано, что изолированные фракции основных фенолов в соке (флоретин и кверцетин и их две глюкозидные формы, флоризин и рутин, соответственно) частично объясняют ингибирующие эффекты.

Другие ферменты, связанные с этиологией рака, также благоприятно воздействуют на AP (24). В одном исследовании полифенолы были извлечены из сока различных столовых яблок и яблок для сидра. Кроме того, синтетическая смесь, разработанная для имитации состава природного полифенольного профиля, была разработана и протестирована на культивируемых клетках HT29. Инкубация этих клеток с экстрактом яблочного сока в течение 24, 48 и 72 ч снижала их рост. Синтетическая смесь полифенолов также ингибировала рост, хотя и менее эффективно, а изолированные компоненты были значительно менее эффективны, чем любая из этих смесей.Обработка клеток экстрактом яблочного сока увеличивала экспрессию нескольких генов, включая ферменты фазы 2, связанные с химиопрофилактикой (сульфотрансферазы и глутатион S -трансферазы). Хотя необходимо проделать дальнейшую работу, интригует тот факт, что компоненты AP могут изменять генетические профили потенциально защитным образом. Эти данные подтверждают предыдущие наблюдения о том, что полные смеси фитохимических веществ в AP более эффективны, чем отдельные тестируемые компоненты.

Биодоступность и метаболизм AP, связанные с раком толстой кишки

Понимание и характеристика биодоступности AP у людей важны для изучения их возможного защитного действия на рак толстой кишки. Небольшое исследование абсорбции у пациентов с илеостомой показало, что 66,9–100% проглоченных яблочных фенолов всасывались или метаболизировались в тонкой кишке, что означает, что диапазон 0–33% может достигать толстой кишки (25). Последующая работа тех же исследователей предоставила подробный анализ степени метаболизма полифенольных соединений после переваривания и всасывания.Показано, что происходят экстенсивная изомеризация, расщепление и конъюгация нативных полифенольных соединений. Только 12,7% соединений, попавших в мутный яблочный сок, достигли конца кишечника в неметаболизированной форме, тогда как 22,3% были извлечены в виде метаболитов. Эти исследования являются одними из немногих, которые подчеркивают важность метаболизированных AP и подчеркивают необходимость определения биологической активности метаболитов фитохимических веществ in vivo . Становится очевидным, что нативные полифенольные соединения чаще всего тестируются, но из-за обширной метаболической модификации количество проглоченных соединений может быть незначительным или даже отсутствовать в тканях в физиологических условиях.

Микрофлора толстой кишки метаболизирует поступившие внутрь полифенолы. Таким образом, важно учитывать влияние потенциальных продуктов распада в кишечнике в дополнение к метаболитам в крови (12). Для решения этой проблемы в недавнем исследовании Veeriah et al. (11) в Германии использовали яблочные экстракты, ферментированные in vitro с фекальной флорой человека, для изучения влияния продуктов ферментации на культивируемые клетки HT29 и LT97 (последние представляют собой клеточную линию аденомы толстой кишки, представляющую раннее развитие предраковой опухоли).Фекальная ферментация привела к деградации 99,9% исходных полифенолов, за исключением сложных структур. В ферментированных образцах также было 1,5-кратное увеличение SCFAs по сравнению с неферментированными. Хотя в этом исследовании SCFAs не коррелировали с ингибированием роста, известно, что SCFAs могут стимулировать пути остановки роста, дифференцировки и апоптоза. Экстракт ферментированного яблочного сока оказывает антипролиферативное действие на обе клеточные линии, особенно на клетки LT97, что свидетельствует о большем влиянии на предраковые, чем на раковые клетки.Экстракт неферментированного яблочного сока также обладает мощным антипролиферативным действием.

Последующее механистическое исследование с использованием аналогичного подхода с экстрактом яблока, богатым полифенолами, было проведено для изучения влияния генерируемых ферментацией SCFAs на ингибирование гистондеацетилазы в 2 клеточных линиях рака толстой кишки, включая HT29 и Caco-2 (26) . Ингибирование деацилирования гистонов связано со снижением канцерогенеза толстой кишки. Продукты ферментации экстракта яблочного сока в сочетании с пектином включали ацетат, пропионат и бутират, последний из которых наиболее значимо коррелировал с ингибированием деацилирования гистонов.В этой работе предлагается потенциальный механизм, с помощью которого AP, особенно метаболиты, связанные с воздействием AP, могут оказывать антиканцерогенное действие в толстой кишке.

Исследования на животных, связанные с раком молочной железы

Кормление животных и исследования in vitro показали потенциал AP в снижении риска рака молочной железы. Лю и др. (27) лечили крыс канцерогенным агентом (7,12-диметилбенз[а]антраценом), чтобы вызвать опухоли молочных желез, а затем кормили животных экстрактами целых яблок через зонд. Ежедневное введение яблочного экстракта (~ 272 мг фенолов/100 г яблок) в течение 24 недель приводило к значительному дозозависимому снижению количества и возникновения опухолей молочных желез по сравнению с контрольными крысами.Повышение защитных эффектов наблюдалось у крыс, получавших экстракт в дозах, эквивалентных 1, 3 или 6 яблокам в день, со снижением частоты возникновения опухолей на 17, 39 и 44% соответственно. Через 24 недели кумулятивное количество опухолей в группах, получавших низкие, средние или высокие дозы экстракта, уменьшилось на 25, 25 и 61% соответственно, и наблюдалась дозозависимая задержка появления опухоли.

Последующая работа с этой моделью для дальнейшей характеристики эффектов экстракта свежего яблока продемонстрировала дозозависимое ингибирование маркеров клеточной пролиферации (ядерный антиген пролиферирующих клеток) и подавление клеточного цикла в опухолевых клетках молочной железы (белок циклин D1). выражение) (28).Наблюдалось одновременное и дозозависимое увеличение экспрессии Bax, проапоптотического белка, и снижение экспрессии Bcl-2, антиапоптотического белка. Гистологический анализ показал, что потребление экстракта яблока также снижает долю высокозлокачественной аденокарциномы в зависимости от дозы с 81,3% в контрольной группе до ~ 57, 50 и 23% в низких, средних и высоких дозах яблока. экстракты, соответственно, в течение 24 недель.

Исследования in vitro с использованием клеточных линий, связанных с раком молочной железы

В исследованиях in vitro, проведенных в вышеуказанной лаборатории, изучались потенциальные механизмы, с помощью которых АР может вызывать уменьшение опухолей молочной железы (29).Их работа была сосредоточена на NF-κB, факторе транскрипции, участвующем в регуляции воспаления, иммунитета, апоптоза, пролиферации и дифференцировки клеток. Известно, что некоторые внеклеточные стимулы, включая окислительный стресс, бактерии, вирусы, воспалительные цитокины и другие, активируют NF-κB путем высвобождения ингибирующего белка Iκ-Bα. В этом исследовании клетки рака молочной железы человека (MCF-7) подвергались воздействию TNFα (10 мк г/л) для активации NF-κB. Последующие тесты были проведены, чтобы определить, могут ли яблочные экстракты (кожура и мякоть) и отдельные фитохимические вещества ослабить эту активацию.Было обнаружено, что пролиферация клеток была снижена в клетках, подвергшихся воздействию экстрактов яблок, в зависимости от дозы со средним значением EC ₅₀ , равным 65,1 г/л. Экстракты яблока и куркумин, но не другие фитохимические вещества, значительно снижали индуцированную TNFα активацию NF-κB за счет снижения активности протеасом, известной мишени в регуляции NF-κB.

В другом исследовании те же исследователи использовали 2 клеточные линии рака молочной железы, включая клетки MCF-7 в качестве эстроген-чувствительной модели и MDA-MB-231 в качестве эстроген-негативной модели (30).На клетки воздействовали экстрактами яблок, приготовленными из свежих фруктов (проанализировано на общее содержание фенолов и флавоноидов) в нескольких диапазонах от 0 до 60 г/л. Экстракт яблока значительно ингибировал пролиферацию клеток и подавлял экспрессию белков клеточного цикла. Эстроген-негативные клетки проявляли большую чувствительность к яблочным экстрактам, чем эстроген-чувствительные клетки. Выводы in vitro согласуются с результатами исследований на животных, демонстрируя, что экстракты яблок модулируют клеточный цикл, что является важным механистическим объяснением наблюдаемых эффектов АР на ингибирование опухоли молочной железы.

Влияние АР на механизмы, связанные с раком

Эффект АР на активность NF-κB наблюдался в другой клеточной линии в недавнем исследовании Davis et al. (31). Экстракт, выделенный из смеси 4 сортов яблок, инкубировали в течение 24 ч с культивируемыми эндотелиальными клетками пупочной вены человека, чтобы проверить влияние АП на ответ NF-κB на стимуляцию TNFα. Было обнаружено, что высокие концентрации экстракта (200–2000 нмоль/л) при более длительном периоде инкубации с TNFα (3–6 ч) приводили к снижению активности NF-κB, вероятно, опосредованного ингибированием фосфорилирования IκBα.Снижение активности NF-κB, наблюдаемое в этих исследованиях, согласуется с подавлением клеточной пролиферации AP, о котором сообщалось во многих исследованиях.

Продолжаются попытки выяснить другие биоактивные соединения, помимо флавоноидов, которые могут объяснить наблюдаемое влияние АР на риск развития рака. Одно недавнее исследование было сосредоточено на выделении и идентификации биоактивных соединений в яблочной кожуре, связанных с антипролиферативной активностью (32). Тринадцать чистых соединений были идентифицированы как тритерпеноиды и протестированы на антипролиферативную активность в отношении клеток рака печени человека (HepG2), а также клеток рака молочной железы и толстой кишки человека (MCF-7 и Caco-2 соответственно).Каждый тритерпеноид значительно подавлял пролиферацию раковых клеток; некоторые из них были очень активными и снижали рост клеток на 50% при относительно низких концентрациях (~ 10–17 мк моль/л). Авторы пришли к выводу, что эти соединения могут быть частично ответственны за противораковую активность, связанную с АП.

Работа in vitro показала, что несколько важных путей и процессов, участвующих в канцерогенезе, зависят от AP и фитохимических веществ в AP. Хотя необходима дальнейшая работа, чтобы экстраполировать эти результаты на клинические результаты, многообещающе, что существует множество вероятных механизмов, с помощью которых прием AP может снизить риск развития рака у людей.

Одним из широко изученных механизмов, связанных с раком, является окисление. Во многих исследованиях оценивались потенциальные антиоксидантные эффекты AP. Они описаны в следующем разделе в контексте сердечно-сосудистых заболеваний, хотя признано, что антиоксидантные эффекты, вероятно, важны и для химиопрофилактики.

Сердечно-сосудистые заболевания

Подсчитано, что более 80 миллионов взрослых американцев (1 из 3, особенно взрослые старше 60 лет) имеют один или несколько типов сердечно-сосудистых заболеваний.К ним относятся гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность и инсульт, связанные с питанием (33). Таким образом, существует значительный интерес к продуктам и схемам питания, которые могут быть кардиозащитными.

Как резюмировали Boyer и Liu (1), ранние отчеты показали обратную связь между AP и потреблением AP-флавоноидов и коронарной смертностью. У группы финских женщин, потребляющих >71 г яблок в день, смертность от коронарных заболеваний снизилась на 43% по сравнению с женщинами, которые не ели яблоки.У мужчин снижение риска составило 19% в группе, употреблявшей >54 г, по сравнению с группой, не употреблявшей яблоки (34). Эти результаты согласуются с предыдущими данными, показывающими снижение сердечно-сосудистой смертности у пожилых голландских мужчин (65–84 лет), которые потребляли яблоки (в среднем 69 г/день), по сравнению с мужчинами, которые потребляли мало яблок или вообще не употребляли их (35). В совокупности эти исследования показывают, что относительно умеренное потребление яблок связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности.

В недавних работах на людях больше внимания уделялось изучению механизмов и биомаркеров, связанных с сердечно-сосудистым риском, в частности, окислением и метаболизмом липидов. Перепроизводство и/или чрезмерное воздействие оксидантов на организм может привести к дисбалансу, ведущему к повреждению клеток. Окислительное повреждение, по-видимому, является инициирующим фактором при некоторых хронических заболеваниях, включая сердечно-сосудистые заболевания, из-за нарушений в ДНК, белках, липидах и других клеточных компонентах под действием АФК. Диетические антиоксиданты представляют интерес, потому что они усиливают эндогенный потенциал организма по удалению АФК и свободных радикалов азота и непосредственно противодействуют реакциям перекисного окисления липидов.

Антиоксидантные эффекты

Испытания диеты на людях

В нескольких недавних интервенционных исследованиях изучалось влияние потребления свежих яблок на маркеры окисления у людей. В исследовании, проведенном в Турции, приняли участие 15 пожилых участников (средний возраст 72 года, 8 женщин, 7 мужчин), которые ели свежие яблоки в суточной дозе 2 г/кг в течение 1 месяца (36). Для оценки антиоксидантной активности в эритроцитах и ​​плазме участников сравнивали значения до и после исследования. Было обнаружено, что потребление яблок увеличивает антиоксидантные ферменты, в том числе СОД и глутатионпероксидазу, в эритроцитах и ​​общий антиоксидантный потенциал в плазме.Активация этих ферментов предполагает, что регулярное употребление яблок может способствовать созданию благоприятной среды для снижения окисления. Хотя в этом небольшом исследовании не сообщалось об общем ежедневном потреблении яблок, предполагается, что среднее потребление не будет намного больше, чем 1 небольшое яблоко в день (149 г), исходя из предполагаемого среднего веса тела в диапазоне 60–70 кг.

Другое исследование окисления у людей включало предоставление 150 мл яблочного сока, приготовленного из гомогенизированной яблочной мякоти, 10 здоровым молодым участникам мужского пола в Японии и периодическое тестирование их крови с использованием флуоресцентного зонда (2,7-дихлорфлуоресцин) в качестве индикатор образования АФК и окислительного стресса (37).Яблочный сок был среди 8 свежих фруктовых соков, которые проявляли антиоксидантный эффект в течение 30 минут после употребления, который сохранялся до 90 минут. Несмотря на то, что это было небольшое исследование, умеренное количество яблочного сока и пролонгированный антиоксидантный эффект являются положительными показателями потенциала АП в отношении смягчения окисления.

В перекрестном исследовании данных ex vivo изучалось влияние болюса яблока (600 г гомогенизированных неочищенных яблок) на небольшую группу молодых здоровых мужчин в Италии ( n = 6) (38).Мужчин кормили ограничительной диетой с низким содержанием антиоксидантов в течение 48 часов, после чего им давали яблоки. Потребление яблок увеличило общую антиоксидантную активность плазмы на 64% через 3 и 6 часов после употребления по сравнению с контрольной группой с водой, с восстановлением исходного уровня через 24 часа после теста. Яблоко также уменьшило присутствие АФК, образующихся при воздействии перекиси водорода, в лимфоцитах, выделенных от каждого участника, через 3 и 6 часов после тестового приема пищи с яблоками. Исследователи проверили способность яблока защищать от повреждения ДНК в культивируемых лимфоцитах, выделенных после воздействия яблока, и обнаружили значительный защитный эффект через 3 часа с постепенной потерей защиты через 24 часа после употребления.

Исследование, проведенное в Орегоне, включало тестирование 6 здоровых участников (3 мужчин и 3 женщин) после того, как они съели 5 яблок (мякоть и кожура, 1037 ± 38 г) (39). Образцы крови, взятые через 1, 2, 3 и 6 часов после употребления, анализировали на FRAP и уровни аскорбата и урата в плазме. После употребления яблок FRAP значительно увеличился на 12% через 1 час, а уровни аскорбата и урата в плазме также увеличились. Интересно, что последующий анализ этой работы показал, что уровни уратов, но не аскорбата, коррелировали с увеличением FRAP (39).Это побудило исследователей кормить участников исследования раствором фруктозы, чтобы имитировать содержание в 5 яблоках (64 г фруктозы). Они наблюдали увеличение FRAP и коррелированное увеличение уровня уратов в плазме, что привело их к предположению, что производство уратов, опосредованное фруктозой, может объяснить их наблюдения.

Исследования кормления животных

Недавнее исследование на животных показало, что АР потенциально важны для противодействия прооксидантам, содержащимся в пище. Пищевые жиры, включая высокое потребление ПНЖК, связаны с повышенным перекисным окислением липидов, что приводит к повреждению ДНК (40).Свиней кормили прооксидантной диетой с высоким содержанием ПНЖК (льняное масло) с одновременным добавлением свежих яблок или без них в течение 22 дней, а затем тестировали на несколько маркеров окислительного повреждения. Кормление яблоками значительно снижало концентрацию окислительного маркера MDA в моче до уровней ниже, чем у здоровых контрольных животных. Потребление яблок также уменьшало повреждение ДНК в мононуклеарных клетках крови, что, по предположению исследователей, вероятно, было опосредовано антиоксидантными механизмами.

Испытания с кормлением важны для иллюстрации эффектов AP in vivo, и имеются убедительные данные о том, что потребление AP связано с улучшением антиоксидантной способности плазмы и других тканей.Однако до сих пор не до конца понятно, какие компоненты опосредуют наблюдаемые эффекты. В то время как утверждалось, что низкая биодоступность большинства флавоноидов приводит к концентрациям в плазме, которые значительно ниже уровней, необходимых для проявления антиоксидантных эффектов (41), другие приписывают антиоксидантную способность фруктов, включая АР, содержанию флавоноидов, особенно высокому уровень процианидина. В нескольких исследованиях, кратко изложенных ниже, была предпринята попытка выяснить специфические антиоксидантные компоненты АП с помощью анализов in vitro.

Исследования окисления in vitro

Обширный анализ фитохимических метаболитов в яблоке был проведен Cefarelli et al. (42). Исследователи выделили 43 компонента из органического экстракта яблока и протестировали каждый из них на антиоксидантную активность/активность по удалению свободных радикалов с использованием 5 различных методов in vitro. Все выделенные соединения, включая недавно охарактеризованные тритерпены, обладали антиоксидантной активностью на различных уровнях. Авторы представили подробный анализ связи между структурой соединения и соответствующим антиоксидантным потенциалом с использованием TBARS, автоокисления метиллинолеата и удаления радикалов, включая 2,2-дифенил-2-пикрилгидразилгидрат, H ₂ O ₂ и НЕТ.

Другие работали, чтобы охарактеризовать эффекты отдельных соединений, о которых известно, что они присутствуют в AP. Отдельные фитохимические вещества, включая рутин, хлорогеновую кислоту и кофейную кислоту, оказались эффективными, при этом некоторые восстановленные смеси оказались более эффективными, чем исходные, с точки зрения антиоксидантной способности и уменьшения повреждения ДНК (43). К наиболее эффективным соединениям по всем антиоксидантным параметрам относятся кверцетин и флоретин.

В последующем исследовании вышеупомянутые исследователи разработали восстановленные смеси, включающие 5 основных соединений, полученных из яблок, для определения относительного антиоксидантного вклада выбранных полифенолов (20).Диапазон выделенных соединений с продемонстрированной активностью был сравним с уровнями, наблюдаемыми в плазме человека при испытаниях с кормлением. Было высказано предположение, что агликоновая форма флавоноидов (т. е. без прикрепленного остатка сахарида) может лучше усваиваться клетками и может иметь более высокую реакционную/антиоксидантную способность. Это важно, поскольку многие флавоноиды и дигидрокальхоны присутствуют в интактных растительных продуктах в виде гликозидов с остатками сахаридов, но при обработке и хранении происходит гидролиз, приводящий к агликоновой форме. Тем не менее, авторы предполагают, что предстоит еще много работы, чтобы полностью понять влияние гидролиза на антиоксидантную способность АП.

Различные системы in vitro использовались для тестирования экстрактов AP на потенциальную антиоксидантную способность, и результаты этих исследований были разными. Было высказано предположение, что оценка общей активности по удалению оксидантов может преодолеть несоответствия, наблюдаемые в других анализах. Лихтенталер и др. (44) предположили, что использование ими общей активности по очистке от окислителей будет эффективным тестом против 3 физиологически значимых АФК в реальных условиях.Их эксперименты проверяли эффективность различных фруктов в ингибировании индуцированного АФК производства этилена из α-кето-γ-метилолмасляной кислоты. Коммерческий яблочный сок в Германии был протестирован среди других фруктовых соков. Результаты показали, что яблочный сок был довольно эффективным антиоксидантом по сравнению с другими соками против некоторых АФК (пероксильных и гидроксильных радикалов), но менее эффективным против пероксинитрита. Авторы являются одними из немногих, кто обратил внимание на потенциальное значение рН в активности, опосредованной флавоноидами.

Исследования, направленные на ранжирование антиоксидантной способности AP in vitro, были непоследовательными, как и другие фрукты и овощи; некоторые исследования оценивают антиоксидантную способность как относительно низкую, тогда как другие сообщают о хорошей антиоксидантной активности по сравнению с другими фруктами (45). Существует также противоречивость корреляции между исходами in vitro и антиоксидантной активностью in vivo, опосредованной АП. Изменчивость может быть частично связана со многими изучаемыми типами яблок и их компонентов в дополнение к различным условиям реакции, включая рН, концентрацию, типы АФК и другие условия исследования.Было высказано предположение, что комплексный подход, включающий значения антиоксидантной способности из нескольких различных анализов в проверенную статистическую модель, может обеспечить более точную оценку относительной антиоксидантной способности пищевых продуктов (46). Было завершено несколько рейтинговых исследований, и обсуждались плюсы и минусы химических методов, используемых для оценки антиоксидантной активности фруктов и овощей in vitro, и они не будут рассматриваться здесь. Дальнейшее изучение эффектов АП, а также других источников антиоксидантов in vivo в отношении антиоксидантного статуса является актуальным и оправданным.

Липиды и липидный обмен

Повышенный уровень липидов и нарушения липидного обмена являются хорошо известными факторами риска многих видов сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования на животных позволяют проводить детальный анализ влияния АП на параметры липидов, помимо простого измерения уровня липидов в плазме. В недавнем исследовании на хомяках оценивалось влияние ежедневного добавления яблок и яблочного сока (выжатого из свежих яблок) в атерогенную диету на липиды, маркеры окисления и ранние поражения аорты (47).Хомякам давали яблоки примерно в количестве 600 г/сутки (примерно 2,5 больших яблока) или 500 мл сока/сутки. Рассчитанное потребление фенолов было сравнимо с потреблением человеком с пищей (930 мг в группе яблок; 1100 мг в группе яблочного сока). Через 12 недель было обнаружено, что как яблоки, так и яблочный сок значительно снижали общий холестерин (11 и 24% соответственно) и снижали отношение общего холестерина к ЛПВП (25 и 38%). Оба продукта также уменьшали процент площади поверхности аорты, покрытой пенистыми клетками (площадь поражения аортальной жировой прослойки), на 48% в группе, принимавшей яблоки, и на 60% в группе, принимавшей яблочный сок, по сравнению с контрольной группой.Благоприятное влияние на антиоксидантные ферменты печени, включая СОД, GSHPx и общие маркеры окисления (печеночные ТБКРС), значительно снизилось на 47–52%.

Огино и др. (48) изучали потенциал 2 доз богатого процианидином яблочного полифенольного экстракта для ослабления нарушений липидных мембран и метаболизма липидов, возникающих в результате воздействия пищевых продуктов окисления холестерина. Скармливание экстракта крысам в течение 3 недель привело к значительному дозозависимому снижению нескольких маркеров метаболизма липидов, включая снижение липопероксидов (измеренное с помощью TBARS) в сыворотке и печени, снижение активности СОД в эритроцитах, снижение активности Δ6-десатуразы в печени, изменение характера экскреции с калом. и снижение уровня продуктов окисленного холестерина в сыворотке и печени.Уровни холестерина ЛПВП в плазме увеличились, а содержание ТГ в печени снизилось, хотя уровни ТГ в плазме были несколько выше. Авторы пришли к выводу, что высокое содержание процианидина и метаболитов в яблочном экстракте может напрямую влиять на абсорбцию холестерина в дополнение к модуляции липидов и процессов, связанных с липидами.

Работа in vitro на культивируемых клетках кишечника человека показала, что АР может непосредственно изменять абсорбцию липидов и метаболизм (49). Клетки Caco-2/TC7 подвергались воздействию яблочного экстракта, включая концентрацию полифенолов, эквивалентную потреблению 3 яблок в день.Выявлено снижение накопления этерифицированного холестерина и снижение секреции апо-В (В-48 и В-100), содержащих липопротеины. Аналогичные результаты были получены в клетках, подвергшихся воздействию обогащенного экстракта процианидинов (флаванолы, катехин и эпикатехин). Если эти результаты применимы к ситуации in vivo, измененная секреция липидов в кишечнике может объяснить гиполипидемический эффект АП, наблюдаемый в некоторых исследованиях, и предложить один возможный механизм снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Астма и функция легких

За последние несколько десятилетий во всем мире увеличилась распространенность легочных заболеваний, особенно астмы (50). Предполагается, что этому способствуют факторы окружающей среды и образа жизни, такие как снижение потребления диетических антиоксидантов (51). Считается, что легкие особенно восприимчивы к окислительному повреждению из-за высокого и постоянного воздействия кислорода. Оксидантный стресс также активирует медиаторы воспаления, вызывающие астму в экспериментальных моделях, и, по-видимому, играет важную роль в этиологии астмы у людей (51).AP может быть защитным из-за их антиоксидантного потенциала и фитохимического содержания.

В ранних исследованиях была описана обратная связь между потреблением АП и астмой и хронической обструктивной болезнью легких, включая бронхит и эмфизему, а также общая польза для дыхательной функции у здоровых людей, как описано в (1). Недавние данные подтверждают эти выводы, особенно те, которые касаются астмы.

В новом отчете, использующем данные французского отделения Европейского исследования рака и питания, представлены доказательства связи между потреблением яблок и снижением распространенности астмы в выборке из 68 535 взрослых женщин, в основном учителей, зарегистрированных в системе национального медицинского страхования. план (52).Утвержденный FFQ, включающий 208 продуктов питания и подсказки с фотографиями, использовался для определения рациона питания и классификации продуктов питания по квартилям. Диагноз астмы, установленный на основе самоотчетных данных с использованием утвержденных вопросников, присутствовал у 3,1% когорты. Женщины в самом высоком квартиле потребления яблок по сравнению с самым низким квартилем имели значительно более низкую заболеваемость астмой. Потребление яблок >31,2 г/день (т.е. >15% большого яблока) было связано со снижением риска на 10%. Хотя этот эффект был менее устойчивым после поправки на потребление других фруктов и овощей, связь осталась.

Другие отчеты показали, что потребление яблок связано со снижением риска развития астмы и связанных с ней симптомов. Исследователи в лаборатории Shaheen et al. (53) недавно опубликовали дополнительный анализ более раннего исследования, в котором они продемонстрировали защитный эффект потребления яблок при астме (54). Цель последующего исследования заключалась в том, чтобы определить, связано ли содержание флавоноидов в яблоках с наблюдаемым улучшением исходов, связанных с астмой. Более 1400 взрослых участников исследования «случай-контроль» пищевых антиоксидантов и астмы в Великобритании завершили FFQ для оценки ежедневного потребления 3 основных классов флавоноидов, включая флавонолы, флавоны и катехины.Не было никакой статистической связи между уменьшением астмы или тяжести астмы и любым из исследованных флавоноидов, что позволяет сделать вывод о том, что соединения, отличные от исследованных, должны быть связаны с наблюдаемым снижением риска астмы. Несколько исследователей предположили, что неизвестные соединения, помимо тех, которые в настоящее время изучаются и охарактеризованы при ОП, могут способствовать улучшению здоровья и быть связаны со снижением риска заболеваний.

В отдельном исследовании Shaheen et al. (55) изучали влияние АР на наличие диагноза и симптомов астмы (определяемых как «хрипы») у детей в Великобритании.Родители/опекуны сообщили о потреблении яблок и яблочного сока, а также о состоянии здоровья более 2600 детей в возрасте 5–11 лет. Было обнаружено, что яблочный сок из концентрата значительно и дозозависимо связан с уменьшением хрипов (сока от 1 порции в месяц до 1 порции в день), но не со снижением наличия астмы. Потребление свежих яблок (2–6 в неделю), как правило, оказывало защитное действие, но не имело существенного значения для зависимости доза-реакция.

Интригующий отчет, опубликованный в 2007 г., посвящен изучению связи между питанием матери и наличием астмы и респираторных симптомов у потомства через 5 лет (56).Для оценки питания матери на сроке 32 недели гестации использовали самостоятельный FFQ. Было показано, что в группах матерей с прогрессивно увеличивающимся потреблением яблок в диапазоне от 0–1 в неделю до 1–4 в неделю и >4 в неделю наблюдалось значительное и линейное снижение диагностированной астмы, а также снижение количества сообщений о одышке. или когда-либо страдающих астмой среди почти 1200 пятилетних детей, участвовавших в исследовании. Связь сохранялась даже после поправки на другие факторы, включая детскую диету и переменные образа жизни. Среди различных изученных пищевых продуктов яблоки были единственными фруктами, связанными с защитной ассоциацией.

Хотя данные о снижении риска развития астмы при приеме АП являются провокационными, имеются некоторые противоречивые сообщения. В одном исследовании, опубликованном другой группой в 2006 г., не было обнаружено связи между потреблением фруктов (указано в полуколичественном FFQ) и несколькими конечными точками, связанными с диагностированной астмой у голландских детей (57). Исследование случай-контроль, проведенное в Великобритании, также не показало защитного действия яблок на риск развития астмы (58). В этом исследовании 515 взрослых с диагностированной астмой сравнивали с 515 контрольной группой, используя оценку питания с помощью 6-дневного дневника питания и 24-часового воспоминания. Хотя яблоки и цитрусовые в совокупности ассоциировались со сниженным риском диагностированной астмы, поправка на цитрусовые исключала значимость эффекта яблок.

Старение и когнитивные процессы

Появляется все больше данных о том, что параметры питания могут быть связаны со снижением когнитивных функций при нормальном старении, а также влиять на риск и течение нейродегенеративных заболеваний старения. Серия недавних исследований лаборатории Shea et al. (59–65) представили новые данные о способности концентрата яблочного сока модулировать процессы, связанные с риском развития болезни Альцгеймера.Эта группа разработала стандартизированную мышиную модель нейродегенерации, в которой у старых мышей наблюдаются нарушения когнитивных функций и повышенные окислительные параметры в тканях мозга при соблюдении прооксидантной диеты (с дефицитом витамина Е и фолиевой кислоты, с высоким содержанием железа). Однако, когда эти мыши получали концентрат яблочного сока, разведенный в питьевой воде (0,5%), в течение 1 месяца (эквивалентно потреблению человеком 2–3 стаканов яблочного сока по восемь унций в день), наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций. и сниженный прооксидантный статус по сравнению с контрольной группой (59).

Дополнительная работа этой лаборатории с использованием мышей с генетически индуцированным окислительным стрессом (штамм с дефицитом апоЕ) показала, что потребление концентрата яблочного сока в течение 1 месяца снижает накопление АФК в тканях головного мозга и ослабляет когнитивные нарушения (60, 61). Дальнейшее исследование показало, что потребление яблочного сока снижает компенсаторное увеличение эндогенного антиоксиданта глутатиона, предполагая, что антиоксидантная активность яблочного сока частично объясняет наблюдаемые защитные эффекты у животных, подверженных диетическому и генетическому окислительному стрессу, и потенциальное нейропротекторное действие АП при эти условия (59).

Исследования на этой модели дали важные сведения о том, что механизмы нейропротекции могут выходить за рамки антиоксидантных эффектов. В частности, концентрат яблочного сока предотвращает характерное снижение уровня ацетилхолина, связанное со старением и окислительным стрессом (62). Поскольку холинергическое истощение связано с нарушением памяти и снижением когнитивных функций, а снижение уровня ацетилхолина, в частности, связано с болезнью Альцгеймера, способность яблочного сока поддерживать уровень этого нейротрансмиттера имеет потенциальное значение.

Концентрат яблочного сока может действовать за счет других механизмов, включая способность подавлять сверхэкспрессию пресенилина-1, которая связана с выработкой амилоидного β-пептида, характерного для болезни Альцгеймера (63, 64). Яблочный сок также ослаблял нейротоксичность β-амилоидного пептида in vitro (65). Ши и др. (65) предполагают, что содержание S -аденозилметионина в концентрате яблочного сока может частично объяснять эти эффекты, поскольку сопоставимые эффекты наблюдались только при использовании S -аденозилметионина.

Исследовательская группа в Италии изучала влияние 10-недельного потребления свежих яблок на старых крысах (66). Они обнаружили, что потребление яблок уменьшало тревожное поведение у крыс в тестах приподнятого лабиринта и восстанавливало синаптическую функцию (долгосрочное потенцирование) до уровня более молодых животных. Кроме того, потребление яблок было связано со снижением уровня СОД в гиппокампе старых крыс, что позволяет предположить, что яблоки обеспечивают антиоксидантную защиту, которая смягчает прогнозируемое компенсаторное повышение ферментов, связанное со старением.Эти данные подтверждают потенциал антиоксидантной активности для улучшения маркеров, связанных с поведенческими изменениями, связанными с процессом старения.

Диабет

Заболеваемость диабетом, главным образом диабетом 2 типа, резко возросла и является предметом интенсивных исследований во всем мире. Новые данные предполагают возможную связь между потреблением АП и снижением риска развития диабета. В продолжающемся крупном исследовании Women’s Health Study был проанализирован полуколичественный FFQ, чтобы определить, связано ли потребление флавоноидов с пищей с риском диабета и соответствующими маркерами инсулинорезистентности и воспаления (67).Яблоки были признаны единственным продуктом, богатым флавоноидами, который может оказывать защитное действие. Риск развития диабета 2 типа был на 27 и 28% ниже, связанный с потреблением 2–6 яблок в неделю или 1 яблока в день соответственно, по сравнению с теми, кто не употреблял яблоки. Самый высокий квартиль потребления составил > 47 г яблока в день, что примерно равно одной трети яблока среднего размера. Никакие диетические компоненты не влияли на маркеры воспаления и резистентность к инсулину.

Авторы этого исследования также искали связь между общим потреблением флавонолов и флавонов и ограниченным количеством подтипов этих флавоноидов (всего 5) и снижением риска.Защитный эффект AP не был связан ни с одним из них, что побудило авторов предположить, что другие неизвестные соединения, включая катехины, могли быть связаны с этой связью. Механически возможно, что катехины или другие полифенольные компоненты в АП могут быть обратно связаны с риском диабета 2 типа, возможно, за счет сохранения функции β-клеток поджелудочной железы за счет уменьшения повреждения тканей, вызванного окислительным стрессом. Также было высказано предположение, что дигидрохалконы, особенно флоретин-2′-0-глюкозид, присутствующий в относительно больших количествах в АП, ингибируют натрий-зависимые переносчики глюкозы в просвете кишечника, что потенциально снижает постпрандиальную реакцию глюкозы (68, 69).Неизвестно, важно ли это в физиологических условиях, но это интересный механизм, с помощью которого АД может быть связан с контролем уровня глюкозы при диабете.

Потеря веса

Текущие рекомендации рекомендуют ежедневное потребление продуктов, которые являются хорошим источником пищевых волокон и имеют низкую энергетическую плотность для поддержания здорового веса или потери веса. Основываясь на этом предположении, в Бразилии было проведено исследование 49 женщин с избыточным весом и высоким уровнем холестерина в крови, чтобы определить влияние потребления фруктов на липиды крови и массу тела (70).Женщины были рандомизированы в 1 из 3 диетических групп в течение 10 недель, включая ежедневное потребление 300 г яблок (~ 1,5 размера), ежедневное потребление аналогичного количества груши или 60 г овсяного печенья. Все 3 группы были сопоставимы по дополнительному пищевому волокну, обеспечиваемому каждым из видов лечения. Каждой группе были даны рекомендации по умеренной гипокалорийной диете, направленной на снижение массы тела со скоростью 1 кг/мес (дефицит 250 ккал/сут). Результаты исследования были представлены в 2-х отчетах, последний в 2008 году.Добавление яблок к среднему ежедневному потреблению калорий, составляющему 2401 ± 389 ккал, привело к значительной потере веса на 1,32 кг через 10 недель. Авторы предположили, что потеря веса была частично связана со значительным снижением энергетической плотности рациона из-за добавления яблок по сравнению с овсяным печеньем, несмотря на сравнимое содержание клетчатки в обоих продуктах.

Сильные стороны этого исследования диеты включали использование цельных фруктов, а не экстрактов в дополнение к легко достижимому уровню энергии режима снижения веса и участие зарегистрированного диетолога для реализации диеты.Тем не менее, исследование имело несколько ограничений, в том числе высокий уровень отсева (29%), что привело к неравным размерам выборки между группами (на 50% меньше в группе с овсяным печеньем, чем в группе с яблоком или грушей), а также с небольшой, но значимой разницей в возрасте между исследуемыми группами. (41,6 года против 46,2 года для яблок и печенья соответственно). Таким образом, было бы неверным окончательно заявить, что только яблоки вызывают потерю веса на основе этого исследования. Однако вполне вероятно, что низкая энергетическая плотность и содержание клетчатки в яблоках делают их эффективными в диетах для снижения веса.Таким образом, яблоки могут быть потенциально важны при расстройствах, связанных с весом.

Здоровье костей

Потеря костной массы связана с остеопорозом и рассматривается некоторыми как глобальная эпидемия. По оценкам, 10 миллионов американцев старше 50 лет страдают остеопорозом, и еще 34 миллиона находятся в группе риска (71). По оценкам, 1,5 миллиона человек ежегодно получают переломы, связанные с остеопорозом. Фрукты и овощи содержат питательные вещества, которые, как считается, связаны с улучшением здоровья костей (витамин С, калий, магний и витамин К), а также производят щелочные метаболиты, которые могут улучшить здоровье костей за счет снижения экскреции кальция (72). Согласно эпидемиологическим исследованиям, потребление фруктов и овощей связано с улучшением минеральной плотности костей и других костных маркеров (73). Только несколько исследований изучали АР, но предварительные наблюдения показывают, что АР может оказывать положительное влияние на маркеры, связанные со здоровьем костей.

В перекрестном исследовании 15 здоровых женщин-участников в возрасте 19–50 лет (средний возраст 24,6 года) съели по 500 ккал в трех разных случаях, состоящих либо из свежих очищенных яблок, либо из несладких консервированных яблочных соусов, либо из конфет.Тестовые приемы пищи были скорректированы для обеспечения сопоставимых макронутриентов. Еда из свежих очищенных яблок включала 311 г неочищенных яблок, протеиновый напиток и 53 г конфет; тестовый прием яблочного пюре включал 877,5 г несладкого консервированного яблочного пюре и протеиновый напиток, а контрольный прием пищи включал только конфеты (108 г) и протеиновый напиток. Анализ образцов мочи, собранных после употребления через 1,5, 3 и 4,5 часа, показал, что как свежая, так и переработанная яблочная мука уменьшали 3-часовую чистую экскрецию кислоты и снижали потерю кальция в одинаковой степени по сравнению с контрольной едой (73).

Другое исследование АП было проведено на крысах после овариэктомии, подвергшихся воспалению, в качестве физиологической модели постменопаузального состояния у людей (74). Было показано, что снижение уровня эстрогенов, связанное с менопаузой, связано с увеличением продукции медиаторов воспаления в костном микроокружении. Крысам давали флоридзин, флавоноид, выделенный из древесины яблони в этом исследовании, но также присутствующий в яблоках, особенно в кожуре. Количество потребляемого крысами флоридзина составляло примерно 6 яблок в день, в зависимости от сорта.После 80 дней лечения было обнаружено, что прием флоридзина улучшал минеральную плотность бедренной кости и маркеры метаболизма костной ткани. Непрямой исход воспаления (спленомегалия) также был снижен в группах, принимавших флоридзин. Это исследование было сосредоточено на одной концентрации одного изолированного соединения; расширение работы с этой моделью с использованием более широкого диапазона концентраций и различных фитохимических веществ представляло бы интерес.

Защита желудочно-кишечного тракта от лекарственного поражения

В нескольких исследованиях оценивалась способность АР предотвращать или уменьшать повреждение слизистой оболочки желудка лекарственными препаратами (75).В комбинированном исследовании с использованием клеточных и животных моделей для имитации повреждения нестероидными противовоспалительными препаратами культивированные эпителиальные клетки желудка (MKN 28 из канальцевой аденокарциномы желудка человека) подвергались окислительному стрессу посредством 2-3-часового воздействия ксантиноксидазы, а живые крысы подвергались воздействию окислительного стресса. подвергали воздействию индометацина, каждый с обработкой или без обработки богатым фенолом экстрактом лиофилизированного яблока (только мякоть). Яблоко защищало клетки от окислительного повреждения, особенно экстракт с самым высоким содержанием хлорогеновой кислоты (10 ^-4 ммоль/л).Фракция с самым высоким содержанием катехина также защищала клетки от окислительного повреждения дозозависимым образом с максимальным защитным эффектом через 3 часа. Защитный эффект был связан с соответствующим увеличением антиоксидантной активности и снижением перекисного окисления липидов при измерении МДА. У живых крыс употребление экстракта яблока в воде в течение 10 дней или 1 часа до повреждения, вызванного индометацином, предотвращало макроскопическое повреждение и частичное микроскопическое повреждение примерно на 40–45% (75).

Предварительные данные in vitro указывают на то, что соединения из АР могут защищать от язвы желудка.Экстракты каротиноидов из яблочной кожуры были эффективны против H. pylori в среде in vitro (76). Другое исследование АП in vitro продемонстрировало, что могут быть и другие полезные эффекты для здоровья желудочно-кишечного тракта за счет альтернативного механизма снижения риска мутагенеза при раке желудка (77). Было показано, что экстракты яблочной мякоти выделяют NO из слюны человека в кислых условиях, что побудило авторов предположить возможную гастропротекторную роль AP в опосредовании и нейтрализации оксидов азота. Эффект был опосредован яблочными фенолами, но особенно хлорогеновой кислотой и (+)-катехином (5 μ моль/л).

Резюме и заключение

В настоящем отчете основное внимание уделяется исследованиям, опубликованным после последнего обзора АС и здоровья в 2004 г. (1). Рассмотренные исследования не доказывают причину и следствие, и дальнейшая работа еще предстоит. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о связи между АП и снижением риска основных заболеваний и указывающие на несколько вероятных механизмов, с помощью которых АП может оказывать защитное действие на человека.Многие недавние исследования демонстрируют благотворное влияние АП на критические процессы в этиологии заболеваний на метаболическом и клеточном уровне. Имеются текущие данные, свидетельствующие о том, что AP может быть связан со снижением риска некоторых форм рака, сердечно-сосудистых заболеваний и астмы. AP также может оказывать положительное влияние на исходы, связанные с болезнью Альцгеймера, снижением когнитивных функций при нормальном старении, диабетом, контролем веса, здоровьем костей и защитой желудочно-кишечного тракта от лекарственного поражения.

Механизмы антиоксидантной защиты, описанные во многих исследованиях, имеют важное значение для защитного действия АР не только на рак, но и на сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, астму и, возможно, диабет.Однако есть провокационные данные, свидетельствующие о важности механизмов помимо антиоксидантных эффектов, включая подавление нейротоксических медиаторов при болезни Альцгеймера. Процессы, связанные со старением и усиливающиеся при нейродегенеративных заболеваниях старения, сложны и до конца не изучены. Имеющиеся данные показывают предварительный, но интригующий потенциал AP для модуляции некоторых из этих процессов на животных моделях.

Наблюдения за тем, что потребление AP может быть связано со снижением риска рака, привели к расширению области исследований животных и исследований in vitro с клеточными моделями, которые имитируют фазы возникновения, продвижения и прогрессирования рака.Несколько исследований демонстрируют, что АР снижают пролиферацию клеток, изменяют маркеры клеточного цикла, усиливают механизмы апоптоза и модулируют пути передачи сигнала. Хотя необходима дальнейшая работа, чтобы экстраполировать эти результаты на клинические результаты, многообещающе, что существует множество вероятных механизмов, с помощью которых прием AP может снизить риск развития рака у людей.

Доказательства связи АР со здоровьем легких были обобщены в обзоре Boyer and Liu (1), а более новые исследования основаны на более ранних работах, в которых АР снижает риск развития астмы.Многие исследователи приложили большие усилия для контроля смешанных переменных, которые, как известно, влияют на здоровье легких, но вполне вероятно, что неизвестные факторы питания и образа жизни имеют важные последствия. Очевидно, что необходимы контролируемые клинические интервенционные исследования с использованием АП для дальнейшего изучения потенциальной связи между ОП и астмой.

Предварительные наблюдения показывают потенциальную связь между приемом АП и возможным снижением риска развития остеопороза и диабета, но работу над потенциальными механизмами необходимо расширить. Учитывая рост частоты этих двух состояний, важно рассмотреть вопрос о дальнейшем изучении влияния АР на остеопороз и диабет.

Текущие исследования предоставляют более подробные данные о конкретных компонентах и/или комбинациях компонентов в AP, которые могут быть защитными. Несмотря на тенденцию к изучению обогащенных полифенолами экстрактов или изолированных компонентов и меньшее количество клинических исследований со времени последнего обзора АП и здоровья, некоторые исследователи отмечают, что нативные АП и экстракты часто более эффективны, чем отдельные соединения или синтетические смеси соединений.В цельных пищевых продуктах присутствует несколько тысяч фитохимических веществ, и до сих пор существует ограниченная характеристика биодоступности и метаболизма этих соединений в АП. Еще меньше известно о сложных взаимодействиях между изолированными компонентами, но предполагается, что синергетические взаимодействия и баланс питательных веществ в нативном AP трудно воспроизвести экспериментально (27).

В заключение отметим, что данные, касающиеся ОП и снижения риска заболеваний, провокационны и разнообразны.Комбинированные фитохимические и питательные профили в AP предполагают, что они обладают мощным потенциалом в профилактике нескольких хронических состояний у людей. Текущая работа продолжает дальнейшее определение нескольких механизмов, с помощью которых AP может быть защитным, и предлагает большие перспективы. Будущие исследования, в том числе хорошо проведенные клинические испытания с использованием цельных яблочных препаратов и сока, явно оправданы.

Благодарности

Я благодарю Sue Taylor и Stacie Haaga за их полезное обсуждение и обзор.Единственный автор несет ответственность за все части рукописи.

Сноски

¹ Частично поддерживается Ассоциацией Apple США и Советом по исследованиям и образованию продуктов Apple.

² Информация об авторе: Д.А. Хайсон, конфликта интересов нет.

³ Используемые сокращения: AP, яблочный продукт; FRAP, железоредуцирующий антиоксидантный потенциал; МДА, малоновый диальдегид; ПКС, протеинкиназа С; АФК, активные формы кислорода; СОД, супероксиддисмутаза.

Процитированная литература