Реальность такова, что никотин не страшен — на самом деле, его преимущества хорошо задокументированы: он увеличивает продолжительность концентрации внимания и концентрации, может повысить физическую работоспособность и предотвратить усталость, а также может поднять настроение.Конечно, это влияет на мозг положительным и отрицательным образом, но это действительно можно сказать обо всем, что мы делаем.

Легко утверждать, что плохая политика регулирования виновата в перевернутом мире, в котором мы живем, где более опасные продукты защищены, а гораздо более безопасные находятся на грани исчезновения.

Тем не менее, мы не можем игнорировать тот факт, что риторика и дезинформация вокруг никотина отпугивают людей, которые могли бы извлечь пользу из более безопасных форм наркотика — форм, которые с большей вероятностью приведут к успешному отказу от сигарет.

Ни преимущества, ни последствия употребления никотина не следует преувеличивать ради общественного здравоохранения. Возможно, первый шаг к пониманию никотина и, в свою очередь, к тому, чтобы любые необходимые правила не усугубляли вред для здоровья населения, — это просто нормальный, честный диалог.

Фото с сайта Vaping360.com

Котинин Информационный бюллетень | Национальная программа биомониторинга

Котинин – это продукт, образующийся после попадания в организм химического никотина.Никотин — это химическое вещество, содержащееся в табачных изделиях, включая сигареты и жевательный табак. Измерение котинина в крови людей является наиболее надежным способом определения воздействия никотина как на курильщиков, так и на некурящих, подвергающихся воздействию табачного дыма в окружающей среде (ETS). Измерение котинина предпочтительнее измерения никотина, потому что котинин дольше остается в организме.

Как люди подвергаются воздействию котинина

Никотин попадает в организм людей, когда они курят или жуют табак. При воздействии ETS от находящихся поблизости курильщиков в организм некурящего поступает меньшее количество никотина.Работники, занимающиеся сбором табака и производством табачных изделий, также могут подвергаться воздействию через кожу.

Влияние табачного дыма на здоровье людей

ETS увеличивает риск развития рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний у некурящих взрослых. Воздействие ETS также увеличивает риск синдрома внезапной детской смерти, астмы, бронхита и пневмонии у маленьких детей.

Уровни котинина у некурящего населения США

В Четвертом национальном отчете о воздействии на человека химических веществ окружающей среды (Четвертый отчет) ученые CDC измерили котинин в сыворотке (прозрачной части крови) 6320 некурящих участников в возрасте трех лет и старше, которые принимали участие в Национальном исследовании здоровья и здоровья CDC. Обследование по вопросам питания (NHANES) в 2003–2004 гг.Предыдущие периоды обследований 1999–2000 и 2001–2002 годов также включены в Четвертый отчет . Измеряя котинин в сыворотке, ученые могут оценить количество никотина, попавшего в организм человека.

• Четвертый отчет показывает различия в уровнях котинина среди разных расовых групп. Например, у неиспаноязычных чернокожих уровень в два раза выше, чем у американцев мексиканского происхождения и белых неиспаноязычных.
• За последние 15 лет уровень котинина в крови некурящих в США.Население S. сократилось примерно на 70%, что указывает на то, что меры общественного здравоохранения по снижению воздействия ETS были успешными.

Биомониторные исследования сывороточного котинина помогут врачам и должностным лицам системы здравоохранения контролировать воздействие табачного дыма на население и оценивать эффективность мер общественного здравоохранения по сокращению курения. Данные биомониторинга также могут помочь ученым планировать и проводить исследования о воздействии ETS и его последствиях для здоровья.

Дополнительные ресурсы

Центры по контролю и профилактике заболеваний

Агентство по охране окружающей среды

Национальный институт рака

Никотин — причина, по которой табачные изделия вызывают привыкание

Почему так трудно отказаться от сигарет, электронных сигарет и других табачных изделий?

Никотин .Табачные изделия вызывают привыкание, поскольку содержат никотин. Никотин заставляет людей употреблять табачные изделия, даже когда они хотят бросить.

Что такое никотин?

Никотин представляет собой химическое соединение, вызывающее сильную зависимость, присутствующее в табачном растении . Все табачные изделия содержат никотин, в том числе сигареты, несгораемые сигареты (обычно называемые «табачные изделия без нагревания» или «изделия из нагреваемого табака»), сигары, бездымный табак (такой как дип, нюхательный табак, снюс и жевательные табак), табак для кальяна и большинство электронных сигарет.

Употребление любого табачного изделия может привести к никотиновой зависимости. Это связано с тем, что никотин может изменить работу мозга, вызывая тягу к большему количеству.

Некоторые табачные изделия, такие как сигареты, предназначены для доставки никотина в мозг в течение нескольких секунд, ¹ облегчая зависимость от никотина и затрудняя отказ от курения. В то время как никотин естественным образом содержится в самом табачном растении, некоторые табачные изделия содержат добавки, которые могут облегчить вашему организму поглощение большего количества никотина. ²  

Что делает употребление табака вредным?

Никотин — это то, что заставляет людей употреблять табачные изделия. Однако именно тысячи химических веществ, содержащихся в табаке и табачном дыме, делают употребление табака таким смертельным.  Некоторые из этих химических веществ, которые, как известно, вызывают повреждение легких, также содержатся в аэрозолях некоторых электронных сигарет.

Эта токсичная смесь химических веществ, а не никотин, вызывает серьезные последствия для здоровья у тех, кто употребляет табачные изделия, включая смертельные заболевания легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и рак. ³  

Табачные изделия, содержащие никотин, представляют различный уровень риска для здоровья взрослых потребителей. Горючие продукты или продукты, которые сжигают табак, являются наиболее вредными. Примером горючего продукта являются сигареты, которые содержат более 7000 химических веществ ¹ , а также никотин, из-за которого трудно бросить курить.

никотинозамещающие препараты (НЗТ), такие как жевательные резинки и леденцы, являются наименее вредными. Негорючие продукты, такие как табачные изделия без нагревания, бездымный табак и электронные сигареты, находятся где-то посередине между горючими продуктами и НЗТ.

Если вы взрослый человек и не употребляете табачные изделия, мы настоятельно рекомендуем вам отказаться от табака. Если вы взрослый человек, который в настоящее время употребляет табачные изделия, есть ресурсы, которые помогут вам бросить курить.

Чтобы узнать о дополнительном вреде табака для молодых людей и их развивающегося мозга, прочитайте статью «Почему мой подросток не может бросить курить или вейпинг?»

Что такое никотинзаместительная терапия (НЗТ) и как она может помочь?

Центр табачных изделий

Бесплатно встраивайте контент CTP на свой веб-сайт.Через The Exchange Lab при обновлении контента на нашем сайте он будет автоматически обновляться и на вашем сайте.

Встроить этот контент

Одобренные FDA никотинозаместительные препараты, также известные как НЗТ, представляют собой продукты, содержащие никотин и предназначенные для того, чтобы помочь взрослым бросить курить путем доставки небольших количеств никотина в мозг без токсичных химических веществ, содержащихся в сигаретном дыме.

НЗТ, такие как никотиновые кожные пластыри, жевательная резинка и леденцы, могут помочь вам на ранней стадии отказа от курения, облегчая тягу и уменьшая симптомы отмены никотина. При правильном использовании НЗТ являются безопасным и эффективным способом помочь бросить курить и могут удвоить шансы на успешный отказ от сигарет. ⁴  

Несмотря на то, что НЗТ, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), для использования молодежью, не существует, поговорите со своим лечащим врачом о вариантах лечения молодежи.

Какое место в континууме рисков занимают электронные сигареты?

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) стремится защищать общественное здоровье всех американцев, регулируя при этом вызывающий привыкание продукт, несущий риск для здоровья .Мы проводим постоянные исследования потенциально менее вредных форм доставки никотина для взрослых, таких как электронные системы доставки никотина (ЭСДН) или электронные сигареты. Хотя необходимы дополнительные исследования воздействия на здоровье как отдельных людей, так и населения, многие исследования показывают, что электронные сигареты и негорючие табачные изделия могут быть менее вредными, чем горючие сигареты.

В обзоре Кокрейновской библиотеки за 2020 г. ЭСДН для отказа от курения найдено:

• ЭСДН могут помочь большему количеству людей бросить курить на шесть месяцев или дольше, чем при использовании НЗТ или безникотиновых электронных сигарет.
• ЭСДН могут увеличить количество отказов от курения по сравнению с отсутствием поддержки или только поведенческой поддержкой.
• Общая частота серьезных побочных эффектов, связанных с ЭСДН, невелика. ⁵

Несмотря на то, что эти результаты подтверждают отдельные сообщения, еще недостаточно доказательств в поддержку утверждений о том, что электронные сигареты и другие ЭСДН являются эффективным средством для отказа от курения. Эффекты особенно неясны, когда речь идет о новых типах электронных сигарет с лучшей доставкой никотина, а также об эффекте ЭСДН в сочетании с НЗТ.

На сегодняшний день ни одна электронная сигарета не была одобрена в качестве устройства для отказа от курения или разрешена для заявления об модифицированном риске , и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять потенциальные риски и преимущества, которые эти продукты могут предложить взрослым, употребляющим табачные изделия.

Является ли никотин опасными отходами?

Да. Никотин, включая соль никотина, внесен в список Агентства по охране окружающей среды (EPA) как опасные отходы. ⁶ Электронные сигареты и жидкости для электронных сигарет следует утилизировать безопасно и надлежащим образом.

Почему мой подросток не может бросить курить или вейпинг?

Поскольку их мозг все еще развивается , молодые люди подвержены более высокому риску зависимости от никотина, содержащегося в табачных изделиях, чем взрослые.

Многие подростки не понимают, как легко стать зависимыми от табачных изделий. Чем моложе человек, когда он начинает употреблять табак, тем больше у него шансов стать зависимым. ⁷  

Воздействие никотина в подростковом возрасте может нарушить нормальное развитие мозга и может иметь долгосрочные последствия, такие как повышенная импульсивность и расстройства настроения, такие как депрессия и биполярное расстройство. ⁷

Из-за того, что никотин вызывает сильное привыкание и сильно влияет на развивающийся мозг, никакие табачные изделия не являются безопасными для употребления молодежью.

Если вы пытаетесь рассказать своим детям или учащимся об опасностях употребления табака, вам могут помочь образовательные ресурсы по табаку для родителей и учителей.

Бесплатные плакаты и информационные бюллетени

Лаборатория Exchange, находящаяся в ведении Центра табачных изделий FDA, предоставляет бесплатные печатные материалы и веб-контент, направленные на информирование об опасностях употребления табака.В Exchange Lab вы можете заказать и скачать печатные материалы, такие как:

Будет ли курение или употребление табачных изделий, содержащих никотин, вредить моему ребенку?

Никотин может проникать через плаценту, когда беременная женщина употребляет табачные изделия . Это может негативно повлиять на ребенка, включая, помимо прочего: преждевременные роды; низкий вес при рождении; дыхательная недостаточность при рождении; и даже синдром внезапной детской смерти (СВДС). ^{3, 8, 9, 10}  

Люди, употребляющие табачные изделия, могут испытывать негативные последствия для своего репродуктивного здоровья, беременности и своих детей.Если вы употребляете табачные изделия и планируете завести ребенка, проконсультируйтесь с врачом и узнайте больше о том, как бросить курить.

Снижает ли FDA уровень никотина в сигаретах?

Митча Зеллера на тему «Прошлое, настоящее и будущее никотиновой зависимости».

Часы >>

Снижение содержания никотина в сигаретах до минимального уровня или уровня, не вызывающего привыкания, путем создания потенциального стандарта никотиновой продукции может снизить вероятность того, что будущие поколения станут зависимыми от сигарет, и может облегчить отказ от курения для более зависимых в настоящее время курильщиков.

15 марта 2018 г. FDA выпустило предварительное уведомление о предлагаемом нормотворчестве (ANPRM) с целью получения комментариев общественности по проблемам и вопросам, связанным с таким потенциальным стандартом на никотиновый продукт. FDA постоянно собирает новые доказательства и рассматривает новые данные о табачных изделиях и их употреблении, а также продолжает рассматривать все представленные комментарии в ответ на ANPRM.

Никотин от растений к человеку – какое воздействие он оказывает на организм

23 января 2020 г.

Отказ от курения — лучший способ снизить риск заболеваний, связанных с курением, к которым относятся развитие некоторых видов рака, сердечно-сосудистых заболеваний, и эмфизема.Сигаретный дым также окрашивает зубы, вызывает дыхание и старит кожу. Несмотря на то, что это известный компонент табака никотин не является основной причиной этого вреда. Это многие другие вредные и потенциально вредные компоненты (HPHC) в дыме, которые являются основной причиной риска для здоровья курение.

Неудивительно, что их много заблуждения о никотине. Как много вы действительно знаете о никотин и сколько его информация верна? Читать дальше узнать факты о никотине, которые вы, возможно, не знали, а также его роль в исследованиях по снижению вреда от табака.

Никотин из различных источников может всасываться через легкие, через рот или через кожу. Путь поглощения определяет скорость и интенсивность доставки никотина. После всасывания никотин попадает в кровоток и распределяется в различных концентрациях по всем тканям и органам, включая мозг.

После начала использования никотинсодержащего продукта требуется немного времени, чтобы никотин достиг мозга в достаточной концентрации, чтобы вызвать эффект.Это время колеблется примерно от 10 секунд, как при курении, до часа при использовании никотинового пластыря. Никотин также постоянно выводится из организма. Он метаболизируется в основном в печени, примерно на 70% при каждом прохождении через печень, а метаболиты выводятся через почки.

Откуда берется никотин? Ответ прост: растения. Более конкретно: семейство Solanaceae, широко известное как паслен. В это семейство входят помидоры (~332 нг никотина). каждый в среднем), картофель (~ 675 нг) и баклажаны/баклажаны (~ 525 нг). Для сравнения, одна сигарета содержит ~12 мг никотина – примерно в 18 тысяч раз больше никотина, чем картофель, по массе. Но только часть (<2 мг) этого никотина переносится в дым сигареты.

Что это значит? Никотин присутствует в нашем рационе в малых дозах. По оценкам исследований, люди потребляют около 1400 нг никотина каждый день с обычной пищей.Но это не объясняет, почему табак и другие растения вообще содержат никотин.

Никотин образуется в корнях растения, когда два химических соединения – пиридин и пирролидин – соединяются вместе перед переносом в листья. Гены, лежащие в основе этой комбинации, существуют во всех растениях, но считается, что генетические дупликации в семействе пасленовых привели к выработке никотина.

Дикие растения табака рода Nicotiana с более высокими концентрациями никотина выживали дольше, чем растения-близнецы с более низкими концентрациями. Другими словами: эволюция.

Химическое вещество содержится в этих растениях в больших концентрациях, потому что приносит им пользу. Хотя основная цель химического вещества в растениях окончательно не известна, исследования показали, что по крайней мере одна из его функций заключается в защите от атакующих насекомых.

Однако действие никотина на людей отличается от его роли на растения. С доисторических времен люди признавали стимулирующее действие дыма, образующегося при сжигании высушенных табачных листьев.С тех пор курение стало наиболее распространенной формой поглощения никотина из табака.

Имеющиеся в продаже продукты, включая сигареты, никотинзаместительная терапия (НЗТ), бездымная продукты и др. содержат достаточно высокие уровни никотина для временного воздействия на мозг человека функционировать обратимым образом. Но как он попадает в мозг в первую очередь?

Попадая в головной мозг, никотин связывается с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR), например, расположенными на нервных клетках головного мозга. Эти nAChR являются важными рецепторами, участвующими в большинстве коммуникаций между нейронами в головном мозге, а также за пределами нервной системы, например, между нейронами и мышечными клетками. Природной сигнальной молекулой для nAChR является ацетилхолин, который может имитировать никотин, поскольку он связывается с этими рецепторами. Когда это происходит, это вызывает высвобождение дофамина, ГАМК, глутамата, ацетилхолина и норадреналина. В результате никотин может стимулировать и в конечном итоге влиять на краткосрочные функции мозга, такие как эмоции, обучение и память.

Действие никотина на мозг также может вызывать физиологические эффекты. вне мозга. Например, высвобождается мессенджер адреналин. в кровоток, что приводит к временному сужению кровотока сосуды, повышение артериального давления и учащение пульса.

После повторной никотиновой стимуляции мозг адаптируется к присутствию никотина, процесс, обратимый, когда человек прекращает употребление никотинсодержащих продуктов. Этот процесс никотина стимуляция может в конечном итоге привести к трудностям при отказе от курения.

Эта статья представляет собой выдержку из более подробной информации из Научного обновления 8.

Связанные статьи

Разум имеет значение: реакция организма на никотин, табак и вейпинг

Привет! Mind Matters – это серия, в которой исследуется, как различные наркотики влияют на ваш мозг, тело и жизнь. В этом выпуске мы поговорим о никотине, табаке и вейпинге.

Просмотрите руководство для учителей Mind Matters.

1 из каждых 5  смертей в США вызван курением табака или пассивным курением.

Что такое никотин?

Табак — лиственное растение, выращиваемое по всему миру. Табак используется очень многими людьми, потому что он содержит сильнодействующий наркотик под названием никотин.

Никотин вызывает сильное привыкание.

Узнайте больше на нашей странице «Факты о наркотиках»: сколько подростков употребляют табак, никотин и вейпинг?

Как люди употребляют табак и никотин?

Люди могут курить, нюхать, жевать или вдыхать пары табака и никотиновых продуктов.

Некоторые продукты, которые вы курите или вдыхаете:

• сигареты
• сигары
• устройства для парения
• кальяны

Бездымные продукты:

• жевательный табак
• нюхательный табак (молотый табак, который можно понюхать или положить между щекой и деснами)
• дип (влажный нюхательный табак, который жуют)
• снюс (маленький пакетик влажного нюхательного табака)

Просто находиться рядом с курящими людьми может быть опасно.
Вдыхание чужого дыма может привести к раку легких и сердечным заболеваниям.

Как действует никотин?

Никотин всасывается в кровь и попадает в надпочечники чуть выше почек. Железы выделяют адреналин, который увеличивает кровяное давление, дыхание, и частоту сердечных сокращений. Адреналин также дарит вам массу приятных ощущений одновременно.

Узнайте больше: Какие вопросы задают подростки о никотине, табаке и вейпинге?

Каковы другие последствия для здоровья?

Несмотря на то, что никотин вызывает привыкание, большинство последствий для здоровья связаны с другими табачными химическими веществами. Употребление табака наносит вред каждому органу вашего тела. Курение табачных изделий может вызвать рак легких, рта, желудка, почек и мочевого пузыря. Это также может вызвать проблемы с легкими, такие как кашель, и привести к сердечным заболеваниям, проблемам со зрением и пожелтению зубов.

Бездымные табачные изделия также опасны. Они могут вызывать рак ротовой полости, болезни сердца и десен.

Узнайте больше: смотрите наши последние новости о никотине, табаке и вейпинге.

Как можно стать зависимым от никотина?

Со временем никотин в табаке может изменить работу вашего мозга.Если вы прекратите его использовать, ваше тело может запутаться, и вы можете начать чувствовать себя очень плохо. Это затрудняет прекращение использования этих продуктов, даже если вы знаете, что это вредно для вас. Это называется зависимостью.

Бросить курить может быть очень трудно, но есть некоторые лекарства, которые могут помочь.

Что такое вейп-устройства?

Возможно, вы слышали, как люди говорят о вейп-ручках, вейпах или электронных сигаретах (электронных сигаретах). Это названия устройств с батарейным питанием, которые люди используют для вдыхания никотина, ароматизаторов или других химических веществ. Они могут выглядеть как сигареты, трубки, ручки или USB-накопители.

Как работают устройства для вейпинга?

Затяжка вейп-ручкой или электронной сигаретой нагревает устройство, превращая жидкость в устройстве в пар. Затем человек вдыхает пар, и аромат или никотин попадает в его тело.

Могут ли устройства для вейпинга помочь вам бросить курить?

Курение табака и никотина угрожает прогрессу
В 2019 году 0,8% восьмиклассников заявили, что курят сигареты ежедневно, но 1.9% заявили, что курят никотин ежедневно.

Некоторые люди думают, что вейпинг может помочь бросить курить. Но на самом деле не хватает науки, чтобы доказать это . На самом деле, некоторые исследования показывают, что некурящие дети и подростки, которые курят никотин, могут продолжать употреблять другие табачные изделия, такие как сигареты.

Что делать, если кому-то из моих знакомых нужна помощь?

Если вы считаете, что у друга или члена семьи есть проблемы с табаком или наркотиками, немедленно поговорите со взрослым, которому вы доверяете, например, с родителем, тренером или учителем.Помните, что лечение доступно, и люди могут поправиться.

4. Зависит ли развитие никотиновой зависимости от дозы?

4. Зависит ли развитие никотиновой зависимости от дозы?

• 4.1 Что происходит с никотином?
• 4.2 Как действует никотин?
• 4.3 Каковы доказательства зависимости от никотина?

4.1 Что происходит с никотином?

В заключении SCENIHR указано:

Никотин является основным компонентом алкалоида табака, встречающегося во всем растении (Nicotiana tabacum), особенно в листьях. Растение и соединение названы в честь Жана Нико, французского посла в Португалии, который отправил семена табака в Париж в 1550 г. Сырой никотин был известен к 1571 г., а соединение было получено в очищенном виде в 1828 г.; правильная молекулярная формула была установлена ​​в 1843 г., а о первом лабораторном синтезе сообщалось в 1904 г. Это один из немногих жидких алкалоидов; бесцветный и чрезвычайно токсичный. Никотин коммерчески получают из табачных отходов; он использовался как инсектицид и как ветеринарное глистогонное средство.

Рисунок 1 Структура никотина (номер CAS 54-11-5)

Общие фармакодинамические (физиологические) эффекты

Введение никотина вызывает ряд многогранных эффектов, которые демонстрируют большую индивидуальную вариабельность, т.е. эффекты сильно различаются от человека к человеку. Это выражается в нелинейной и сложной зависимости доза-реакция, возникающей в результате суммирования стимулирующего и тормозного действия в центральной и периферической нервной системе.

Низкие дозы никотина, в том числе в пределах вдыхаемого сигаретного дыма (1-2 мг), вызывают стимуляцию ганглиозной нейротрансмиссии (вегетативных ганглиев). Это вызывает сложную реакцию, которая является результатом сочетания симпатических и парасимпатических действий. Таким образом, тахикардия и повышение артериального давления в значительной степени являются следствием активации симпатических ганглиев, которая вызывает повышенное выделение адреналина в мозговом веществе надпочечников (посредством стимуляции внутренних нервов).В то же время действие никотина на каротидные и аортальные хеморецепторы и на регулирующие центры головного мозга модифицирует сердечно-сосудистые эффекты, определяя большую вариабельность конечного ответа. Следовательно, прямое влияние никотина на частоту сердечных сокращений и артериальное давление быстро уравновешивается периферическим и центральным сердечно-сосудистыми компенсаторными рефлексами. Точно так же вызванная никотином активация парасимпатических ганглиев и холинергических окончаний вызывает усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта. У восприимчивых субъектов первые дозы могут вызвать тошноту, рвоту и связанные с ними эффекты гиперхолинергической активации. Никотин также повышает уровень глюкозы в крови и активность экзокринных желез. В мозгу никотин явно является стимулятором в низких дозах. Он вызывает паттерн бдительности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), опосредует быструю синаптическую передачу и положительно модулирует ряд когнитивных функций. В результате он улучшает внимание, обучаемость, возбуждение, двигательные навыки, улучшает функции памяти и снижает раздражительность и тревогу, а также другие функции центральной нервной системы (ЦНС) (Balfour and Fagerström 1996, Benowitz 2008, Fattinger et al.1997, Грибко и др. 2010). Важной фармакологической характеристикой никотина является быстрое развитие толерантности к его нежелательным эффектам. Несмотря на большую индивидуальную вариабельность, во многих случаях толерантность к периферическим эффектам появляется через несколько дней после первого воздействия (Benowitz 2008).

Эффекты токсичности

В высоких дозах после начальной стимуляции никотин быстро вызывает блокаду ганглиев из-за торможения передачи, что является следствием стойкой деполяризации всех вегетативных ганглиев.Это угнетение всех вегетативных ганглиев приводит к брадикардии, гипотонии, нарушению выброса адреналина и т. д. Подобным образом двухфазное никотин-индуцированное действие наблюдается и в мозговом веществе надпочечников (выброс катехоламинов вызывается малыми дозами, в то время как их высвобождение блокируется большие дозы). Следует отметить, что на большинство периферических эффектов влияют компенсаторные рефлексы. В ЦНС большие дозы вызывают генерализованное психическое угнетение, тремор, тошноту и судороги. Острая смертельная доза никотина для взрослого человека оценивается примерно в 60 мг (Benowitz 2008, García-Estrada and Fischman 1977, Solarino et al.2010). Эта доза (менее 1 мг/кг) получена из старых сообщений о случаях интоксикации, когда никотин широко использовался в качестве инсектицида (Grusz-Harday 1967, Lockhart 1939). У крыс LD50 составляет ~50 мг/кг, а у мышей ~3 мг/кг (Okamoto et al., 1994). Острое отравление никотином произошло у детей, которые случайно проглотили табак или подверглись профессиональному контакту с влажными табачными листьями. Дети играли и продолжают играть роль во многих местах в сельскохозяйственном производстве табака, где, вероятно, происходит поглощение никотина из растения.Это вызванное никотином острое состояние известно как болезнь зеленого табака. Клинические признаки аналогичны тем, которые наблюдаются у взрослых (Gehlbach et al., 1974, McKnight and Spiller, 2005). Проглатывание табачных изделий является основной причиной токсического воздействия на младенцев и детей, о чем сообщается в токсикологических центрах. Подавляющее большинство (90%) таких случайных отравлений среди населения приходится на детей в возрасте до 6 лет (Connolly et al. 2010). Однако проглатывание сигарет и окурков детьми в возрасте ≤ 6 лет приводило к незначительным токсическим эффектам (CDC, 1997).

Мализия и др. (1983) описали четырех детей, которые выкурили по две сигареты каждый и у которых в течение 30 минут развились слюноотделение, рвота, диарея, тахипноэ, тахикардия и гипотензия, а в течение 40 минут — угнетение дыхания и сердечные аритмии. Судороги возникали в течение 60 минут после приема внутрь. Все выздоровели после промывания желудка активированным углем, прерывистой вентиляции с положительным давлением и внутривенного введения 5 мг диазепама при судорогах.

Проспективный обзор 51 случая употребления табака и пяти случаев воздействия жевательной резинки, содержащей никотиновую смолу, был проведен для оценки частоты и степени токсичности, вызываемой этими продуктами у детей.Зависимость доза-реакция наблюдалась при воздействии сигарет. У девяти из 10 детей, проглотивших более одной сигареты или трех окурков, развились признаки или симптомы (Smolinske et al., 1988).

4.2 Как действует никотин?

В заключении SCENIHR указано:

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор

Никотин действует на класс холинергических рецепторов, которые представляют собой управляемые лигандом ионные каналы (никотин-ацетилхолиновые рецепторы: nAChR). Эти типы рецепторов структурно аналогичны рецепторам ГАМК, глицина, глутамата, 5-НТ3 и т. д. Связывание никотина с нАХР открывает канал и увеличивает его ионную проницаемость для одновалентных катионов (Na+, K+) и двухвалентных катионов (Ca2+). , Mg2+), хотя с трудом для последнего и в зависимости от подтипа нАХР. Нейрональные nAChR объединяют по меньшей мере 20 гомологичных подтипов, которые опосредуют быструю синаптическую передачу в центральной и периферической нервной системе (Xiu et al.2009). Нейрональные nAChR представляют собой пентамеры гомомерных или гетеромерных комбинаций α (от α2 до α10) и β (от β2 до β4) субъединиц, которые обладают различными фармакологическими и биофизическими свойствами и локализацией в головном мозге (Gotti et al. 2006).

нАХР в ЦНС локализованы как в постсинаптических, так и в пресинаптических нервных мембранах. Исследования последних лет показали, что основной участок действия никотина — пресинаптический, и что нАХР способствуют высвобождению нейротрансмиттеров при локализации в нехолинергических окончаниях. Фактически нАХР присутствуют в окончаниях большинства нейромедиаторных систем (ГАМКергической, глицинергической, глутаматергической, дофаминергической, серотонинергической и др.). Точно так же nAChR были идентифицированы с разной плотностью в большинстве областей мозга.

Были идентифицированы и клонированы девять отдельных субъединиц nAChR в мозге человека, и они объединяются в различных конформациях, образуя отдельные субъединицы рецептора. Структура отдельных рецепторов и состав подтипов до конца не изучены.Было идентифицировано только конечное число встречающихся в природе функциональных конструкций nAChR (Luetje 2004).

Пентамерная структура нейрональной nAChR и значительное молекулярное разнообразие ее субъединиц открывают возможность существования большого количества nAChR с различными физиологическими свойствами. Стехиометрия большинства nAChR в головном мозге все еще не определена (Kuryatov et al. 2000).

Например, полностью определены нейрональные субъединицы nAChR на пресинаптических окончаниях дофаминовых нейронов, проецирующихся в полосатое тело (Luetje 2004), как и полный состав субъединиц четырех основных пресинаптических подтипов nAChR в полосатом теле (Salminen et al. 2004).

Следует также отметить, что хроническое воздействие никотина вызывает заметное увеличение плотности nAChR в большинстве нейротрансмиттерных систем и областей мозга (Walsh et al. 2008).

Фармакокинетика и метаболизм никотина

Никотин как слабое основание (pKa = 8,0) быстро всасывается через биологические мембраны, где pH находится на физиологическом (7,4) или слабощелочном уровне. Так обстоит дело с никотином в сигаретном дыме, когда он достигает альвеол легких (Pankow et al.2003). При среднем содержании никотина в сигарете (6–10 мг) через легкие курильщика системно поступает около 1 мг никотина (0,5–2 мг) (Henningfield et al., 1993). Легочная биодоступность (количество, поглощаемое из дыма) вдыхаемого никотина составляет 80-90%. После вдыхания он достигает высокого уровня в головном мозге в течение 10-20 секунд, что эквивалентно внутривенному введению или даже быстрее (Gourlay and Benowitz 1997, Hukkanen et al. 2005). В обоих случаях удается избежать эффекта первого прохождения через печень (метаболизм), что позволяет доставлять в мозг более высокие уровни неметаболизированного никотина. Кроме того, никотин легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Напротив, биодоступность никотина через ротовую полость и желудок низкая (20-40%) из-за кислой среды, в которой никотин протонируется и, следовательно, плохо абсорбируется через местные мембраны. Лучшее всасывание достигается в слизистой оболочке кишечника из-за ее щелочного рН. Метаболизм при первом прохождении через печень в значительной степени способствует снижению биодоступности. Время максимальной концентрации никотина в крови при пероральном введении составляет около 60-90 мин.Биодоступность никотина через кожу высокая (75-100%).

Никотин широко распределяется в организме (печень, почки, легкие и т. д.; жировая ткань имеет наименьшее сродство). Мозговая ткань проявляет высокое сродство к никотину. Сообщалось, что способность nAChR связывать никотин повышена у курильщиков по сравнению с некурящими (Breese et al., 1997, Perry et al., 1999). Это отражает более высокую плотность нАХР в мозге курильщиков (никотин-индуцированная повышающая регуляция нАХР). Однако количество никотина, поступающего из табачного изделия в головной мозг, выше у независимых курильщиков, чем у заядлых курильщиков (Rose et al. 2010a).

Период полувыведения никотина из крови (t½) после курения или внутривенного введения составляет около 2 часов (t½ = 100–150 мин). Распределение никотина показывает мультиэкспоненциальную элиминацию (Hukkanen et al. 2005). Однако котинин, основной метаболит никотина, имеет t½ ≈ 19 часов. Недавно было обнаружено, что каждая затяжка сигареты вызывает пик никотина в артериальной крови (Berridge et al.2010) с t½ 45 секунд, но эти пики не возникают в головном мозге (Rose et al. 2010a). Это открытие исключает, что недостаточная эффективность никотинзаместительной терапии (НЗТ) (например, жевательных резинок или пластырей) связана с непрерывным поступлением никотина. В печени никотин в основном метаболизируется в эндоплазматическом ретикулуме с помощью системы цитохрома Р450 (CYP), в основном с помощью CYP2A6 и CYP2B6. Основным метаболитом, продуцируемым CYP в результате окисления никотина, является котинин, который далее превращается в глюкуронид котинина и другие метаболиты. Следует отметить, что CYP окислительный метаболизм никотина в котинин и его глюкуронидную конъюгацию ингибируется ментолом, обычно используемой добавкой к сигаретам. Путь никотина в котинин составляет около 70–80% биотрансформации никотина у людей и, следовательно, обычно используется в качестве количественного биомаркера воздействия никотина, а также метаболической активности CYP2A6, который демонстрирует важные различия в функциях у людей (Benowitz). 2008 г., Демпси и др. 2004 г., Хукканен и др.2005, Хукканен и др. 2010). Многие другие второстепенные метаболиты никотина продуцируются CYP, глюкуронированием, деметилированием и другими ферментативными путями. Эти метаболиты не обладают никотиновой активностью, за исключением норникотина, который образуется в результате N-деметилирования никотина у людей и других млекопитающих (кроме того, что он является основным алкалоидом листьев табака). Хотя норникотин является второстепенным метаболитом, было показано, что после многократного введения никотина он накапливается в головном мозге в фармакологически значимых концентрациях, действуя как агонист нАХР, но с примерно в 10 раз меньшей активностью (Dwoskin et al. 2001, Хукканен и др. 2005).

Почечная экскреция является основным путем выведения никотина и его метаболитов (>90% дозы). На долю неизмененного никотина приходится около 10%, а на глюкуронид никотина и N’-оксид никотина — примерно по 5% от общего количества производного никотина, присутствующего в моче. Транс-3′-гидроксикотинин (35-40%) и его глюкуронид (~10%) являются основными метаболитами никотина, определяемыми в моче, как после однократного приема, так и у курильщиков; неизмененный котинин (10–15%), глюкуронид котинина (~ 15%) и N’-оксид котинина (~ 4%) представляют собой остальную часть метаболического пути котинина, выделяемого из организма.Небольшие количества большого количества метаболитов никотина, образующихся в второстепенных путях биотрансформации, также обнаруживаются в моче. Тем не менее, структура метаболитов никотина и их количество сильно варьируют у людей из-за важного полиморфизма CYP и других ферментативных путей, участвующих в метаболическом распределении ксенобиотиков (Benowitz et al. 2006, Benowitz 2008, Hukkanen et al. 2005). . Было высказано предположение, что эта генетическая вариация в метаболизме ксенобиотиков, особенно CYP2A6, играет роль в курении и никотиновой зависимости (Malaiyandi et al.2005).

Выводы по фармакологии никотина

Основным эффектом никотина (помимо его действия на холинергическую систему) является пресинаптическое высвобождение в головном мозге нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, глутамат, ГАМК и опиоидные пептиды. Это допускает возможность того, что многие соединения могут модифицировать действие никотина на пресинаптические никотиновые рецепторы и, следовательно, модифицировать активность никотина в головном мозге. Существует значительная межиндивидуальная вариабельность действия и метаболизма никотина, и многие аспекты его фармакологии до сих пор полностью не изучены.Метаболизм никотина может быть изменен соединениями, индуцирующими или ингибирующими активность системы цитохрома Р450 и других метаболических путей, что определяет фармакокинетические изменения. В то время как период полураспада никотина в артериальной крови короткий, уровень никотина в головном мозге остается на высоком уровне гораздо дольше.

Аддиктивные свойства никотина

Воздействие никотина вызывает адаптивные изменения в центральной нервной системе (ЦНС), ведущие к аддиктивному процессу, характеризующемуся компульсивным употреблением табака, потерей контроля над потреблением табака, несмотря на вредные последствия, появлением абстинентного синдрома при прекращении курения табака и рецидивом после прекращения курения. периоды воздержания (McLellan et al.2000). Как и в других процессах привыкания, инициирование никотиновой зависимости было связано с его способностью вызывать вознаграждающие/усиливающие эффекты. Однако негативные последствия воздержания от никотина имеют решающее мотивационное значение для сохранения и рецидива этого аддиктивного поведения (Koob and Le Moal 2008). Термины «вознаграждение» и «поощрение» часто неправильно используются и смешиваются. Вознаграждение описывает стимулы, которые вызывают аппетит (желательные) последствия и/или вызывают гипотетическое приятное внутреннее состояние (гедонию).Подкрепление относится к способности стимула стимулировать поведенческие реакции, чтобы получить (положительное подкрепление) или избежать (отрицательное подкрепление) такого стимула. Такой наркотик, как никотин, который оказывает вознаграждающее действие, также будет способствовать поведенческим реакциям на получение наркотика, т. е. положительным подкрепляющим эффектам. С другой стороны, эффекты, вызываемые лекарством, могут быть связаны с некоторыми конкретными нейтральными раздражителями. После изучения ассоциации этот нейтральный стимул становится условным стимулом, связанным с наркотиком, который также может сам по себе вызывать поведенческие реакции.Несколько животных моделей поощрения/подкрепления наркотиками основаны на этих процессах обусловливания.

Нейробиология никотиновой зависимости представляет собой сложное явление, в котором участвуют различные системы передатчиков (Berrendero et al. , 2010). Экспериментальные животные модели, которые использовались для исследования никотиновой зависимости, в основном являются моделями поощрения/усиления никотина и были полезны для определения нейробиологического субстрата, участвующего в этой поведенческой реакции, которая имеет решающее значение для процесса привыкания к никотину.Совсем недавно были разработаны новые сложные поведенческие модели, которые напоминают основной диагноз наркомании у людей (Белин и др., 2008 г., Дерош-Гамонет и др., 2004 г., Вандершурен и Эверитт, 2004 г.). Эти модели зависимости чрезвычайно сложны и были проверены только для кокаиновой зависимости. Из-за своей сложности эти модели до сих пор не использовались для исследования нейробиологии наркомании. Таким образом, вся ценная информация, доступная в настоящее время о наркозависимости, включая никотиновую зависимость, основана на результатах, полученных на экспериментальных моделях, которые оценивают вознаграждающие/подкрепляющие эффекты наркотиков (см. 9 для получения подробной информации о значении моделей).

Субъединицы никотиновых рецепторов ацетилхолина и вознаграждающие/усиливающие эффекты никотина Мезокортиколимбическая система играет решающую роль в вознаграждающих/усиливающих свойствах никотина (Koob and Le Moal 2008). Важным компонентом этой системы является проекция дофамина (DA) из вентральной области покрышки (VTA) в лобную кору и лимбические структуры, такие как прилежащее ядро ​​(NAc). Введение никотина увеличивает активность DA в NAc и других лимбических структурах (Di Chiara and Imperato, 1988) за счет прямой стимуляции субъединиц никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) в VTA (Nisell et al.1994). α4β2-содержащие nAChR, расположенные на телах DA-клеток, вносят решающий вклад в окончательную активацию DA-нейронов VTA (Mansvelder and McGehee 2003). Действительно, введение селективных антагонистов α4β2 блокирует самостоятельный прием никотина у грызунов (Grottick et al., 2000). Соответственно, мыши с нокаутом субъединицы β2 не принимают никотин самостоятельно (Picciotto et al. , 1998). Конкретное расположение nAChR, содержащих субъединицу β2, в VTA играет решающую роль в опосредовании никотинового подкрепления, как показали генетические исследования на мышах (Maskos et al.2005). Кроме того, у мышей с нокаутом α4 не наблюдается никотинзависимого усиления высвобождения DA в NAc (Marubio et al., 2003), в то время как однонуклеотидная мутация делает α4-содержащие nAChR гиперчувствительными к никотину (Tapper et al. 2004), демонстрируя, что эта субъединица достаточно, чтобы вызвать никотиновое вознаграждение (Tapper et al., 2004). Точная роль α7-гомомерных nAChR в эффектах усиления никотина остается неясной, поскольку противоречивые результаты были получены у мутантных мышей, лишенных этой субъединицы, и у грызунов, которым вводили селективные антагонисты α7 nAChR (Markou and Paterson 2001, Walters et al.2006). С другой стороны, повторное воздействие никотина приводит к активизации и десенсибилизации nAChR (Quick and Lester, 2002), которые участвуют в развитии толерантности к никотину и появлении абстинентного синдрома после прекращения курения. Области мозга, лежащие в основе физической зависимости от никотина, еще полностью не выяснены, хотя недавно сообщалось о вовлечении nAChR, расположенных в медиальной части габенулы и межножковом ядре (Salas et al. 2009).

Недавние полногеномные ассоциативные исследования у людей выявили четкую связь между генетическими вариациями nAChR и риском никотиновой зависимости (Bierut 2009). Так, область на хромосоме 15, включающая семейство генов α5-α3-β4 nAChR, связана с развитием никотиновой зависимости (Berrettini et al., 2008, Thorgeirsson et al., 2008) и рака легких (Amos et al., 2008). , Хунг и др., 2008 г., Торгейрссон и др., 2008 г.). Эти исследования расходятся в том, является ли связь между генетическим вариантом хромосомы 15 и раком легких прямой (Amos et al.2008, Хунг и др. 2008) или опосредовано модификацией курения (Thorgeirsson et al. 2008).

Участие глутаматергических рецепторов в вознаграждающих/усиливающих эффектах никотина Никотин стимулирует nAChR на глутаматергических окончаниях, которые высвобождают глутамат в нескольких областях мозга, включая VTA (Fu et al. 2000). Рецепторы глутамата, расположенные на постсинаптических дофаминовых нейронах, играют решающую роль в усиливающих эффектах никотина (Liechti and Markou 2008). Таким образом, никотин-индуцированное высвобождение DA в NAc блокируется введением антагонистов ионотропных рецепторов NMDA и AMPA (Kosowski et al.2004). Кроме того, блокада рецептора NMDA снижает самостоятельный прием внутривенного никотина у крыс (Kenny et al., 2009). В нескольких исследованиях также участвовали постсинаптические mGlu5 и пресинаптические метаботропные рецепторы mGlu2/3 в усиливающих эффектах никотина. Таким образом, антагонисты рецептора mGlu5 уменьшают самостоятельный прием никотина (Peterson et al. 2003) и стимулирующую мотивацию к употреблению никотина у грызунов (Peterson and Markou 2005). Введение агониста mGlu2/3 также снижает самостоятельный прием никотина у крыс (Liechti et al.2007). Этот последний результат согласуется с предыдущими исследованиями, показывающими, что пресинаптические рецепторы mGlu2/3 отрицательно модулируют высвобождение глутамата (Schoepp et al. 2003). Введение антагонистов рецепторов mGlu5 (Bespalov et al., 2005) или агонистов рецепторов mGlu2/3 (Liechti et al., 2007) также снижает индуцированное сигналом восстановление поиска никотина у крыс. Холинергические и глутаматергические входы от педункулопонтинного ядра покрышки (PPTg) к VTA, по-видимому, играют решающую роль в подкреплении никотином, поскольку полное поражение PPTg снижает самостоятельный прием никотина (Lança et al.2000, Пиччиотто и Корригалл, 2002). С другой стороны, негативные аффективные изменения никотиновой абстиненции связаны с гиперактивностью нейронов кортикотропин-рилизинг-фактора в центральном ядре миндалевидного тела (Bruijnzeel et al., 2007, Panagis et al., 2000) и снижением активности DA. в NAc (Hildebrand et al. 1999), который, по-видимому, модулируется глутаматергической системой. Таким образом, антагонисты рецепторов mGlu2/3, повышающие содержание внеклеточного глутамата в NAc, ослабляют дефицит вознаграждения, связанный с отказом от никотина у грызунов, а также могут облегчать депрессивные симптомы, связанные с воздержанием от никотина у людей (Kenny et al. 2003 г., Лихти и Маркоу, 2008 г.).

Участие рецепторов ГАМК в вознаграждающих/усиливающих эффектах никотина DA-нейроны в VTA находятся под тормозным контролем ГАМКергических входов, которые также участвуют в вознаграждающих/усиливающих эффектах никотина. Таким образом, введение агонистов рецепторов ГАМК-В, таких как баклофен, а также нескольких положительных аллостерических модуляторов рецепторов ГАМК-В, снижает самостоятельный прием никотина у крыс (Paterson et al. 2004, Paterson et al. 2008). Баклофен также ингибирует вызванное никотином условное предпочтение места у крыс (Le Foll et al.2008). Хотя ГАМК-нейроны также активируются никотином, nAChR α4β2, расположенные на клетках ГАМК, имеют тенденцию к быстрой десенсибилизации при повторном воздействии никотина (Mansvelder et al., 2002). Десенсибилизация этих рецепторов после многократного воздействия никотина способствует окончательной активации мезолимбических дофаминовых нейронов, вызванной хроническим введением этого наркотика. Недавние исследования показали, что система ГАМК также участвует в никотиновом рецидиве. Таким образом, введение агонистов рецепторов ГАМК-В уменьшает индуцированное сигналом восстановление поведения поиска никотина у грызунов (Fattore et al.2009, Патерсон и Маркоу, 2005). По общему мнению, баклофен также предотвращает восстановление обусловленного никотином предпочтения места, вызванного праймированием никотина у крыс (Fattore et al. 2009).

Эндогенная опиоидная система в вознаграждающих/усиливающих эффектах никотина

Сообщалось, что введение никотина усиливает высвобождение эндогенных опиоидов в ЦНС. Так, повышенная концентрация β-эндорфина была обнаружена в гипоталамусе после однократного введения никотина грызунам (Marty et al.1985). Кроме того, было обнаружено, что длительное употребление никотина увеличивает экспрессию мРНК продинорфиновых и μ-опиоидных рецепторов (Wewers et al., 1999) в стриатуме (Isola et al., 2008). Повышение экспрессии проэнкефалина также наблюдалось в стриатуме мышей после острого или хронического введения никотина (Dhatt et al. , 1995).

Никотин вызывает противоположные реакции на тревожноподобное поведение, связанное с развитием никотиновой зависимости, которые модулируются эндогенной опиоидной системой.Таким образом, никотиновые анксиолитические эффекты блокировались антагонистом µ-опиоидов, а его анксиогенные эффекты усиливались δ-опиоидными антагонистами (Balerio et al., 2005). Кроме того, сообщалось об уменьшении никотиновых анксиогенных эффектов у мышей с нокаутом, лишенных β-эндорфина (Trigo et al. 2009). Опиоидная система также играет важную роль в воздействии никотина. Эффективность налтрексона при прекращении курения у людей подтверждает участие опиоидных рецепторов в никотиновом вознаграждении (Rukstalis et al.2005). У грызунов вызванное никотином повышение внеклеточного уровня DA в NAc модулируется активацией µ-опиоидных рецепторов, локализованных в VTA (Tanda and Di Chiara 1998). В согласии с этим, никотиновые полезные свойства были заблокированы у мышей с нокаутом, лишенных μ-опиоидных рецепторов (Berrendero et al. 2002) или гена проэнкефалина (Berrendero et al. 2005), что свидетельствует об участии эндогенных энкефалинов посредством активации μ-опиоидных рецепторов. Кроме того, у мышей, нокаутированных по проэнкефалину, наблюдалось снижение внеклеточных уровней никотинового дофамина в NAc (Berrendero et al.2005). У мышей, лишенных β-эндорфина, также наблюдалось снижение никотинового вознаграждения (Trigo et al., 2009). κ-опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды модулируют никотиновое вознаграждение в отличие от энкефалинов и β-эндорфинов. Следовательно, мыши с нокаутом, дефицитные по гену продинорфина, показали повышенную чувствительность к самостоятельному введению никотина, вероятно, из-за модуляции его аверсивных эффектов (Galeote et al. 2009). Опиоидная система также участвует в развитии толерантности к никотину.Таким образом, хроническое воздействие никотина вызывает перекрестную толерантность к морфину (Biala and Weglinska, 2006; Zarrindast et al., 1999) и повышает функциональную активность μ-опиоидных рецепторов в спинном мозге (Galeote et al. , 2006). Кроме того, у мышей с нокаутом µ-опиоидных рецепторов толерантность к никотину развивалась быстрее, чем у мышей дикого типа, что позволяет предположить, что повышенная активация µ-опиоидных рецепторов может быть адаптивным механизмом, противодействующим установлению толерантности к никотину (Galeote et al. 2006). Также было продемонстрировано участие опиоидной системы в никотиновой абстиненции.У людей опиоидный антагонист налоксон вызывает соматические признаки абстиненции у заядлых хронических курильщиков (Krishnan-Sarin et al., 1999). У грызунов опиоидные антагонисты ускоряют соматические проявления синдрома отмены у никотинзависимых животных (Balerio et al. 2004). Кроме того, соматические проявления никотиновой абстиненции были снижены у мышей, лишенных μ-опиоидных рецепторов (Berrendero et al., 2002) или гена проэнкефалина (Berrendero et al., 2005). Различные исследования также показывают, что опиоидная система участвует в отрицательных эмоциональных состояниях, связанных с отменой никотина. Таким образом, налоксон вызывал отвращение у никотинзависимых грызунов, что отражает мотивационные проявления никотиновой абстиненции (Balerio et al. 2004, Watkins et al. 2000).

Участие каннабиноидных рецепторов в вознаграждающих/усиливающих эффектах никотина Несколько исследований показывают, что эндоканнабиноидная система играет важную роль в вознаграждающем/усиливающем эффекте никотина (Maldonado et al., 2006). Действительно, селективный антагонист CB1-рецепторов римонабант снижает самостоятельный прием никотина у крыс (Cohen et al.2002) и вызванное никотином условное предпочтение места у крыс и мышей (Le Foll and Goldberg 2004, Merritt et al. 2008). Кроме того, предварительная обработка римонабантом блокирует повышенные никотином внеклеточные уровни DA в NAc (Cheer et al. 2007, Cohen et al. 2002) и в ядре ложа терминальной полоски (Cheer et al. 2007). Никотиновое обусловленное предпочтение места также отсутствовало у мышей с нокаутом, лишенных рецепторов CB1 (Castañé et al. 2002, Merrit et al. 2008). Эндоканнабиноидная система также участвует в рецидиве поведения, связанного с поиском никотина (De Vries and Schoffelmeer 2005b).Таким образом, римонабант ослабляет восстановление поведения поиска никотина, вызванного никотин-ассоциированными сигналами (Cohen et al., 2005, De Vries et al., 2005a), и восстановление никотин-индуцированного условного предпочтения места, спровоцированного никотиновым праймингом (Biala et al. , 2009). Антагонист каннабиноидов AM251 также уменьшал восстановление, вызванное комбинацией связанных с никотином сигналов и начальной дозы никотина (Shoaib 2008). На основании поведенческих и биохимических результатов, полученных на грызунах, было разработано несколько клинических испытаний для оценки эффективности римонабанта для прекращения курения (STRATUS, исследования с римонабантом и употреблением табака) (Cahill and Ussher, 2007).Римонабант был эффективен в достижении значительного отказа от курения в двух клинических испытаниях (STRATUS-NORTH AMERICA и STRATUS-WORLD WIDE), хотя этот эффект не был значительным в исследовании STRATUS-EUROPE. В различных клинических испытаниях, проведенных с римонабантом, сообщалось о нескольких желудочно-кишечных и психических побочных эффектах, включая тошноту, тревогу и депрессию. Из-за этих психических побочных эффектов Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало приостановить действие регистрационного удостоверения римонабанта 23 октября 2008 г.

Другие нейротрансмиттеры, участвующие в вознаграждающих/усиливающих эффектах никотина. Серотонинергическая (5-НТ) система, в основном за счет активации подтипа рецептора 5-НТ2с, по-видимому, участвует в никотиновом вознаграждении/усилении, оказывая ингибирующее влияние на активность дофаминовой кислоты в ВОП (Di Matteo et al., 1999). Таким образом, агонисты 5-HT2c снижают самостоятельный прием никотина (Grottick et al. 2001), хотя эти антагонисты также ослабляли реакцию на пищу. Напротив, в недавнем отчете не наблюдалось изменений никотин-индуцированного условного предпочтения места при применении агониста 5-HT2c (Hayes et al. 2009). С другой стороны, табачный дым содержит ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), которые, как считается, усиливают усиливающее действие никотина. Поведенческие исследования подтвердили это утверждение, поскольку самостоятельный прием никотина у крыс, предварительно получавших ингибиторы МАО, облегчался (Villégier et al. 2006a, Villégier et al. 2007). Недавно гипоталамические нейропептиды гипокретины, действующие в островковой доле, также были вовлечены в никотиновое вознаграждение (Hollander et al. 2008).

4.3 Каковы доказательства зависимости от никотина?

В заключении SCENIHR указано:

Животные модели поощрения/подкрепления никотином позволили нейробиологическому субстрату участвовать в этой поведенческой реакции, которая имеет решающее значение для процессов привыкания к никотину. Подобные животные модели широко использовались для определения нейробиологического субстрата аддиктивных свойств всех наркотиков, вызывающих зависимость. Результаты, полученные в этих моделях, позволяют предположить, что нейробиология никотиновой зависимости сложна и включает различные системы передатчиков в ЦНС.Никотин активирует несколько нейротрансмиттерных путей, включая дофаминергические, ГАМКергические и опиоидергические пути. Сложность механизмов зависимости дополнительно подчеркивается участием эндоканнабиноидной системы, и, по-видимому, также задействована серотонинергическая система. Дозозависимость, по-видимому, была показана в исследованиях на животных. В целом была выявлена ​​перевернутая U-образная доза-реакция, что свидетельствует о том, что, как и в случае с другими наркотиками, вызывающими зависимость, зависимость от никотина не является прямолинейной с дозой.Экспериментальные животные модели, используемые для оценки зависимости, описаны в разделе 3.9.

Выводы о никотине

Действие никотина на ЦНС многогранно, механизмы формирования зависимости до сих пор мало изучены. Существуют существенные межиндивидуальные различия в действии никотина и в его метаболизме, которые частично определяются генетически. Ряд различных соединений в принципе может препятствовать связыванию никотина с его рецепторами, в то время как другие могут препятствовать метаболизму никотина через систему цитохрома Р450 или другими путями.Зависимость от никотина трудно измерить напрямую, и обычно ее оценивают экспериментально со ссылкой на подкрепление, оцениваемое в парадигмах самостоятельного приема.

Nicotiana tabacum – обзор

9.5 Табак и больные муковисцидозом

В настоящее время выращивают два основных вида табака: Nicotiana tabacum , произрастающий в Южной Америке, и Nicotiana rustica , встречающийся в Вест-Индии и восточной части Северной Америки. [2].Табак содержится не только в сигаретах, но и в нюхательном, жевательном и бездымном табаке, кальяне и сигарах. Подобно кофеину и алкоголю, табак содержит вещество, оказывающее значительное воздействие на организм. Никотин, встречающийся в природе жидкий алкалоид, присутствует в табаке и является вызывающим привыкание ингредиентом, который быстро вызывает толерантность и зависимость. Он высокотоксичен, смертельная доза составляет 60 мг; сигары содержат примерно в два раза больше. Вдыхание никотина при употреблении табачных изделий приводит к абсорбции 90% того, что вдыхается.Большая часть абсорбированного никотина (80–90%) деактивируется печенью, а затем выводится почками. Толерантность создается за счет повышенного использования активности ферментов печени, ответственных за дезактивацию никотина [2]. Никотин, как кофеин и алкоголь, влияет на центральную нервную и кровеносную системы. повышает частоту сердечных сокращений и артериальное давление; увеличивает потребность сердца в кислороде, снижая способность крови переносить кислород и вызывая одышку; снижает чувство голода; повышает уровень глюкозы в крови; и притупляет вкусовые рецепторы [2].Курильщики сообщают, что никотин оказывает как успокаивающее, так и стимулирующее действие, что может способствовать тому, что курильщики продолжают употреблять табак и другие продукты, содержащие никотин, несмотря на возможные побочные эффекты. Побочные эффекты длительного употребления табака схожи, но немного различаются в зависимости от используемых форм. Рак легких, сердечно-сосудистые заболевания и хроническая обструктивная болезнь легких являются основными побочными эффектами длительного употребления табака, но другие включают неприятный запах изо рта, плевки, повышенный риск стоматологических заболеваний и рак ротовой полости.Дополнительные затраты на курение включают финансовые затраты, социальную изоляцию, физическую изоляцию, повышенный риск пожаров или травм, связанных с огнем, а также загрязнение токсинами [2].

Употребление табака — еще одно рискованное поведение, которым ежедневно занимаются многие американцы. Согласно статистическим данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, примерно 45,3 миллиона человек, или 19,3 % всех лиц в возрасте 18 лет и старше, курят сигареты (21,5 % мужчин и 17,3 % женщин). Курение сигарет является ведущей причиной предотвратимой смертности в Соединенных Штатах и ​​ежегодно уносит примерно 443 000 жизней [16]. У лиц с муковисцидозом воздействие дыма раздражает слизистые оболочки, что усиливает кашель и выделение мокроты, а также повышает риск бактериальных инфекций и ухудшения симптомов [14]. Табачный дым также может влиять на функцию CFTR, ускоряя снижение функции легких [14]. Исследование рискованного поведения, проведенное Mc Ewan et al. [14] сообщили, что 45% и 47% мужчин и женщин в ее исследовании, соответственно, пробовали курить сигареты, но только 6% продолжали курить на протяжении всего исследования.Эти цифры были значительно ниже, чем в общей популяции, которая составляла примерно 21%, исходя из данных на момент проведения вышеупомянутого исследования. Фельдман и Андерсон [17] проанализировали влияние сигаретного дыма на различные системы организма. Одной из систем, которую они рассмотрели, была функция мукоцилиарного эскалатора. У пациентов с МВ мукоцилиарная функция нарушена из-за потери секреции Cl ^— и абсорбции Na ⁺ , что уменьшает толщину поверхностной жидкости дыхательных путей, покрывающей эпителий дыхательных путей [17]. Исследователи объяснили, что основная функция мукоцилиарной эскалаторной системы, которая выстилает просветную поверхность дыхательных путей, заключается в захвате и удалении патогенов из нижних дыхательных путей. Механизм включает взаимодействие между проадгезивной слизью, выделяемой бокаловидными клетками, и подслизистыми железами, функционирующими одновременно с реснитчатым респираторным эпителием [17]. По мере того как патогены вдыхаются и достигают этого слоя слизистой оболочки, они прилипают к вязкой гелеобразной фазе просвета слизи и продвигаются вверх к гортани, что приводит к мокроте [17].Когда человек вдыхает сигаретный дым, повреждение, которое он наносит этой системе, предположительно вызвано цитотоксическими, раздражающими и внутриклеточными окислительно-восстановительными сигнальными действиями, которые уменьшают биение ресничек / оголение реснитчатого эпителия, гиперсекрецию слизи / гипертрофию подслизистых желез и плоскоклеточные клетки. метаплазия [17]. Кроме того, сообщалось, что сигаретный дым увеличивает проницаемость эпителия, нарушая структурную целостность плотных соединений респираторного эпителия [17].