Липосомальный куркумин: Липосомальный Куркумин — Liposomal Curcumin

Липосомальный Куркумин — Liposomal Curcumin

Куркумин:
  • улучшает работу сердечно-сосудистой, костно-мышечной, пищеварительной систем;
  • укрепляет иммунитет;
  • замедляет старение организма.

Куркума — специя из Индии, которую называют «восточным золотом» не только за яркий цвет, но и за многочисленные полезные для здоровья свойства. В  Аюрведе,  древней индийской науке о здоровье, куркумин известен как средство для очищения организма, улучшения пищеварения, заживления ран, ожогов и борьбы с кашлем.

Современные научные исследования открыли и доказали много новых возможностей куркумы и ее основного действующего вещества куркумина. Куркума стала применяться при различных воспалительных процессах в сердечно-сосудистой, нервной, костно-мышечной системах как средство, укрепляющее иммунитет, в том числе противоопухолевый. Известно, что куркумин улучшает функции желчного пузыря и печени, регулирует уровень холестерина и сахара в крови.

Высокая антиоксидантная активность куркумина ослабляет разрушительное действие свободных радикалов, замедляя процесс старения клеток.

Главное препятствие в использовании куркумы — низкая усвояемость ее активных компонентов. В новом продукте эта проблема решена с помощью передовой запатентованной технологии PNS (Polar-Non-polar Sandwiching) компании Aurea Biolabs. Более 40 лет эта компания специализируется на разработке нутрицевтиков с функциональными преимуществами. Aurea Biolabs воссоздала естественную полноценную матрицу куркумы — Cureit, которая усваивается в 10 раз лучше обычного экстракта.

Cureit — это куркумин высокой чистоты (95%), экстрагированный из куркумы и помещенный между другими биологически активными компонентами, также выделенными из куркумы при особых условиях.

В созданной матрице куркумин оказывается защищенным внутри так называемого полярно-неполярного сэндвича из углеводов, пищевых волокон, белков, с одной стороны, и эфирных масел, с другой. Эта композиция заключается в бислойную липосомальную оболочку, что позволяет активному куркумину проникать через клеточные мембраны без структурного разрушения.

В результате использования двух новейших технологий — липосомальной и PNS (полярно-неполярного сэндвича) — достигается максимально возможная биодоступность продукта и направленная доставка куркумина в клетки.

Состав:

очищенная вода, ксилит* (подсластитель), лецитин (из подсолнечника) (эмульгатор), глицерин (агент влагоудерживающий), экстракт корня куркумы длинной в липосомальной форме, ксантановая камедь (загуститель), сорбат калия (консервант), стевиолгликозид (ребаудиозид А из стевии) (подсластитель), альфа-токоферол (антиокислитель).

*Содержит подсластитель. При чрезмерном употреблении может оказывать слабительное действие.
Может содержать следы сои и кунжута.

Область применения: рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пищеисточника куркумина.

Рекомендации по применению: перед использованием необходимо встряхнуть флакон. Взрослым принимать по 5,0 мл 1 раз в день во время еды. Можно принимать в чистом виде, либо добавив в стакан воды или сока.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов продукта, беременность, кормление грудью.
Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Форма выпуска: 100 мл

Срок годности – 2 года.
Серия, дата изготовления и срок годности: указаны на упаковке.

Условия хранения: в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше +25°С. После вскрытия флакон хранить в холодильнике.

БАД к пище.
Не является лекарством.

Липосомальный куркумин | Liposomal curcumin | Коралловый клуб | Coral Club

 Липосомальный куркумин / Liposomal curcumin
— от компании Коралловый клуб / Coral Club, это  новая биодоступная формула куркумина, обладающая исключительной эффективностью. Основное действующее вещество обладает антиоксидантными, противовоспалительными свойствами.
   Действие Липосомального куркумина / Liposomal curcumin на организм:
  • способствует снижению уровня холестерина;
  • нормализует работу печени и желчного пузыря;
  • укрепляет иммунитет, в том числе противоопухолевый;
  • направлен на уменьшение боли в суставах;
  • помогает снизить симптомы подавленного настроения;
  • способствует снижению веса, очищению крови и сосудов от токсинов;
  • есть данные о пользе куркумина для улучшения когнитивных (познавательных) функций.

Форма выпуска: флакон 100 мл.
Состав: вода, ксилит, лецитин, глицерин, Cureit кстракт корня куркумы длинной (Curcuma longa rhizoma extract) — 100 мг, калия сорбат, стевиолгликозиды,
витамин E (D-альфа-токоферол), ксантановая камедь.
Дозировка: 5 мл (50 мг куркумина).
Способ применения: встряхнуть флакон перед приемом. Взрослым принимать 5 мл 1 раз в день или согласно рекомендациям специалиста. Можно принимать в чистом виде или растворить в 1 стакане воды или сока.
Противопоказания:

беременность и грудное вскармливание, если иное не рекомендовано специалистом.
Способ хранения: невскрытый флакон хранить в сухом месте при комнатной температуре. После вскрытия хранить в холодильнике. Беречь от детей.
Срок годности: 24 месяца.
Страна производства: Нидерланды, специально для компании Коралловый клуб / Coral Club.


   Описание.
 Главное препятствие в использовании куркумы — низкая усвояемость ее активных компонентов. В новом продукте эта проблема решена с помощью передовой запатентованной технологии PNS (Polar-Non-polar Sandwiching) компании Aurea Biolabs которая воссоздала естественную полноценную матрицу куркумы — Cureit, которая усваивается в 10 раз лучше обычного экстракта.

 Основу формулы составляет восстановленная матрица натуральной куркумы. Кроме куркумина в ней присутствуют ее природные составляющие: белки, углеводы, эфирные масла. Эти компоненты улучшают усвоение куркумина.

Липосомальный Куркумин — Отзывы, Инструкция, Применение и Описание!

Ценные свойства Липосомального Куркумина

Липосомальный Куркумин (Коралловый клуб) — продукт, облегчающий пищеварительные процессы и предотвращающий заболевания ЖКТ. Купить Куркумин от Кораллового клуба является рациональным решением людей, которые берегут своё здоровье. К ценным свойствам Липосомального Куркумина относятся:

— Предотвращение возникновения гастрита и язвы.

— Защита желчного пузыря и улучшение работы печени.

— Предотвращение появления камней в почках.

— Защита от такого заболевания, как цирроз печени.

— Защита организма от воспалительных процессов.

— Выступает в качестве профилактического средства.

— Снижает боли в желудке и печени.

— Уменьшает болезненные ощущения в суставах.

— Поддерживает вес в идеальном состоянии.

— Способствует улучшению познавательных и умственных процессов.

— Борется с депрессиями, убирает апатию.

— Минимизирует неблагоприятные последствия на организм от стрессов.

— Выступает в качестве профилактического средства от опухолей.

Липосомальный Куркумин – это продукт, созданный Коралловым клубом с помощью современных технологий. Он помогает извлечь пользу «золота Индии» (она же, куркума). Активно используется БАД в традиционной и аюрведической медицине. Куркумин великолепно очищает организм, эффективно лечит органы ЖКТ, помогает в борьбе с кашлем, укрепляет иммунитет, регулирует уровень сахара и холестерина.

Отличительное свойство Липосомального Куркумина – антиоксидантное. С его помощью процессы старения клеток значительно замедляются. Если куркуму употреблять в чистом виде, то получить нужное количество полезного вещества просто невозможно. Это связано с тем, что большая часть куркумы в ЖКТ разрушается. Специалистам Кораллового клуба удалось создать эффективный продукт Липосомальный Куркумин, который максимально насыщает организм полезными компонентами.

Липосомальный Куркумин Coral club очень легко и быстро усваивается в организме.

Основной компонент Липосомального Куркумина

Как было упомянуто выше, в состав Липосомального Куркумина входит специя куркума. Она славится своим заметным эффектом и красочным оттенком. Липосомальный Куркумин идеален для поддержания иммунной системы в здоровом состоянии. При создании БАД, профессионалы из Coral club предусмотрели все нюансы. Поэтому продукт получился действенным.

Купить Липосомальный Куркумин рекомендуем всем людям, независимо от возраста. От обязательно предотвратит заболевания и воспалительные процессы.

Производит Coral Club, Нидерланды.

Липосомальный Куркумин от компании Коралловый Клуб

Весь Восток, во все блюда и практически во все продукты добавляет куркуму. В аюрведе куркума используется более 2,5 т лет и знали о целебных свойствах куркумы еще в древности. Куркуму использовали в различных целях: в восстановлении пищеварительных функциях, в целях очищения организма, им лечили раны и ожоги.


Проведено большое количество исследований за последние годы, которые дают понять, как работает этот продукт. Куркумин хорошо себя показал при профилактики сахарного диабета, так же он положительно влияет на кишечную микрофлору. Самое основное свойство куркумина, это противовоспалительный эффект. Особенно речь идет о скрытых воспалительных процессах, учитывая нашу экологию и питание, их у современного человека немало.


Куркумин обладает также противоопухолевым эффектом. В Индии, где куркуму в виде специи едят в большом количестве статистика по онкологии очень позитивная, особенно по сравнению с другими странами.
В Америки проводилось масштабное исследование, взяли 2 группы, 1 из которых кормили куркумином, а 2 нет. Через 18 месяцев, у той группы, которую кормили куркумой, улучшилась память на 30%. Также исследования показали, что Куркумин подходит в качестве профилактики против сахарного диабета. При приеме куркумина снижается вообще тяга к сладкому.


Куркумин на столько хорошо разжижает кровь, что от лекарств, которые разжижают кровь необходимо отказываться. Но не стоит забывать, что это природного происхождения препарат, в отличии от тех, которые чаще всего прописывают медики.


Куркумин хорошо помогает спортсменам при восстановлении после тренировки.


Куркумин так же как и все специи обладает выраженным противопаразитарных свойством, поэтому куркумин нужно применять при различных противобактериальных, противогрибковых программах.
Куркумин от Компании Коралловый Клуб благодаря своему составу, способствует размножению нашей дружественной микрофлоры.


Самое главное, что куркумин в самой специи куркуме, не смотря на все его полезные свойства, очень плохо усваивается сам по себе, всего примерно процента на три. Индусы зная такие особенности куркумы, пьют эту специю с молоком для лучшего усвоения этого ценного вещества.


Ученые уже давно стараются найти максимально эффективный способ, который помог бы транспортировать в клетку вещество под названием куркумин. И в ходе различных исследований и экспериментов возникла липосомальная технология.


В Компании Коралловый Клуб при создании Липосомального Куркумина было применено несколько технологий, по мимо липосомальной, что многократно увеличивает усвояемость клеткой куркумина.
Липосомальный Куркумин от компании Коралловый Клуб. Вы можете приобрести перейдя по ссылке

Липосомный куркумин от Корал Клуб против воспаления.

Куркума — это пряность, желтого цвета. На востоке куркуму называют золотой специей. Многие могут подумать что название связано с цветом, а на самом деле оно происходит от ее лечебных свойств. В куркуме содержится компонент куркумин. Он имеет противовоспалительные и противораковые свойства. Воспаление в организме является одной из главных причин всех патологий в организме. Куркумин в Липозомальной форме от Корал Клуб будет актуален для тех кто имеет частые головные боли или боли в опорно-двигательной системе доброкачественный и злокачественных опухолях. Также, фитокомпонент действует в роли антиоксиданта в организме, понижает разрушительное действие свободных радикалов и замедляя процесс старения кожи.

Что такое Липосомальный Куркумин Корал Клуб Италия?

Липосомы это совокупность фосфолипидов которые удерживают куркумин в центре ядра. Эта инновационная формула помогает доставить активный компонент непосредственно в клетку. Липосомы когда попадают в организм не нуждаются в транспортировки как другие компоненты. Они сами могут передвигаться и по рецепторам присоединятся к клеткам которые нуждаются в них. Фосфолипидная структура соединившись с клеткой отдает свой «генетический материал» наш активный компонент прямо в клетку. В клетке куркумин борется со свободными минералами и выполняет рад других действий.

Преимущества этого БАДа от Корал Клуб Италия:

  • укрепляет иммунитет;
  • борется со свободными радикалами;
  • понижает боли и снимает воспаление;
  • усиливает функции печени и желчного пузыря;
  • регулирует уровень холестерина и сахара в крови;
  • ослабляет действие свободных радикалов, тем самым замедляет старения клеток.

Другие продукты Корал Клуб, которые усиливают действия Куркумина:

Липозомальный БАД от Корал Клуб может быть доставлен в любой город Италии, Рим, Милан, Венеция, Наполи, Фиренция, Римини, Панова и Триест.

Хотите купить липосомальный куркумин от Coral Club Italia со скидкой 20%? Нажмите кнопку «Бесплатная Регистрация» вверху страницы, введите личные данные, после зайдите в ваш кабинет и совершите покупку. Хотите получить индивидуальную программу? Напишите нам или позвоните по телефону или WhatsApp +39 346 68 52 574, Ольга Риччоли, консультант по здоровью и красоте. Так же Вы можете присоединиться к нам в группе «Здоровье и Красота» с Coral Club.
Група в Facebook

Липосомальный куркумин – отзывы и применение, инструкция и состав

Мы уже встречали липосомальные продукты от Coral. Еще один продукт пополнит коллекцию — Липосомальный Куркумин. Прежде чем вы услышите об удивительных свойствах куркумина, давайте рассмотрим, почему липосомальная технология приобретает такую ​​впечатляющую популярность и получает признание благодаря своей эффективности.

Проблемы с усвоением

Вы должны помнить, что иногда на пути усвоения определенных питательных веществ находятся некоторые препятствия. Условия для проникновения нутриентов в клетку могут быть неправильными (некоторые продукты могут их блокировать или быть неблагоприятной средой), пищеварительный тракт за счет желудочного сока может стать негостеприимной средой и повредить вещество, или, наоборот, вещество может раздражать слизистую оболочку пищеварительного тракта.

Сферические везикулы

Как вы можете подозревать, липосомальная технология помогает избежать этого, поскольку липосомы доставляют активный компонент непосредственно в клетку. Липосомы (сферические везикулы с одним липидным бислоем; широко известные как средства транспортировки веществ) защищают активные компоненты от повреждения, поэтому питательные вещества правильно усваиваются и выполняют свое предназначение.

Технология PNS

Убедительные преимущества такой продукции от Coral Club очевидны. Для куркумина такая форма незаменима. Дело в том, что экстрагированный куркумин с трудом проникает через клеточную мембрану. Он образует массивные молекулярные агрегаты, что приводит к плохой ассимиляции. Благодаря технологии PNS куркумин помещается между полярными и неполярными молекулами. Липосомальный куркумин является наиболее биодоступной формой куркумина благодаря этой технологии, запатентованной Aurea Biolabs.

Что ж такое куркумин?

Куркума известна как порошок, извлеченный из корней растения Curcuma longa, которое славится своими целебными и полезными свойствами. Аюрведическая медицина широко использует его как противовоспалительное и антиоксидантное вещество. Кроме того, она заняла свое место на карте благодаря тому, что помогает пищеварению, особенно в отношении тяжелой, жирной пищи. Куркумин — активное вещество куркумы.

Полезные свойства

Мы много говорили о правильном усвоении добавки, заявив, что она будет доставлена ​​туда, где она предназначена. Однако я уверена, что могут возникнуть вопросы о том, почему так активно улучшают технологии чтобы куркумин попал в клетки. Каковы его преимущества?

Куркумин хорош для:

  • Снижения плохого холестерина
  • Повышения иммунитета
  • Снижения веса
  • Очищения кровеносных сосудов
  • Нормализации работы печени и желчного пузыря
  • Очищения крови от токсинов
  • Улучшения эмоционального состояния
  • Уменьшения боли в суставах

Итог

Задолго до того, как куркумин стал более биодоступным, на него не должного обращали внимания. Формат не позволял использовать его полезные качества в полной мере. Однако теперь Coral Club дает вам шанс реабилитировать это высокопотенциальное фито-питательное вещество и позволить ему сотворить с вами целительную магию.

Важно! Перед использованием продукта очень важно проконсультироваться с врачом на предмет наличия состояний, несовместимых с приемом Липосомального Куркумина.

Будьте здоровы!

БИОДОСТУПНОСТЬ КУРКУМИНА И МЕТОДЫ ЕЕ ПОВЫШЕНИЯ (ОБЗОР) | Соловьёва

1. Kunwar B., Barik A., Pandey R., Priyadarsini K. I. Transport of liposomal and albumin loaded curcumin to living cells: An absorption and fluorescence spectroscopic study // Biochim. Biophys. Acta (Gen.). 2006. V. 1760. P. 1513-1522.

2. Bharti A. C., Donato N., Aggarwal B. B. Curcumin (diferuloylmethane) inhibits constitutive and IL-6-inducible STAT3 phosphorylation in human multiple myeloma cells // J Immunol. 2003. V. 171(7). P. 3863-3871.

3. Dinda A. K., Prashant C. K., Naqvi S. Curcumin loaded organically modified silica (ORMOSIL) nanoparticle; A novel agent for cancer therapy // Int. J. Nanotechnol. 2012. V. 9. P. 862-871.

4. Cheng A. L., Hsu C. H., Lin J. K., Hsu M. M., Ho Y. F., Shen T. S., Ko J. Y., Lin J. T., Lin B. R., Ming-Shiang W., Yu H. S., Jee S. H., Chen G. S., Chen T. M., Chen C. A., Lai M. K., Pu Y. S., Pan M. H., Wang Y. J., Tsai C. C., Hsieh C. Y. Phase I Clinical Trial of Curcumin, a Chemopreventive Agent, in Patients with High-Risk or Pre-Ma-lignant Lesions // Anticancer Research. 2001. V. 21. P. 2895-2900.

5. Liu A., Lou H., Zhao L., Fan P. Validated LC/MS/MS assay for curcumin and tetrahydrocurcumin in rat plasma and applicationto pharmacokinetic study of phospholipid complex of curcumin // J. Pharm. Biomed. Anal. 2006. V. 40 (3). P. 720-727.

6. Chandran C., Goel A. A randomized, pilot study to assess the efficacy and safety of curcumin in patients with active rheumatoid arthritis // Phytother Res PTR. 2012. V. 26(11). P. 1719-1725

7. Wahlstrom C., Blennow G. A study on the fate of curcumin in the rat // ActaPharmacolToxicol (Copenh). 1978. V. 43(2). P. 86-92.

8. Millington C., Sonego S., Karunaweera N., Rangel A., Aldrich-Wright J. R., Campbell I. L., Gyengesi E., Munch G. Chronic neuroinflammation in Alzheimer’s disease: new perspectives on animal models and promising candidate drugs // Biomed Res Int. 2014. V. 2014. P. 32-34.

9. Sreelakshmi C., Goel N., Datta K. K. R., Addlagatta A., Ummani R., Reddy B. V. S. Green synthesis of curcumin capped gold nanoparticles and evaluation of their cytotoxicity // Nanosci. Nanotechnol. Lett. 2013. V. 5. P. 1258-1265.

10. Lao C. D., Demierre M. F., Sondak V. K. Targeting Events Inmelanoma Carcinogenesis for the Prevention of Melanoma // Expert Review of Anticancer Therapy. 2006. V. 6. P. 1559-1568.

11. Lao C. D., Ruffin M. T., Normolle D., Heath D. D., Murray S. I., Bailey J. M., Boggs M. E., Crowell J., Rock C. L., Brenner D. E. Dose Escalation of a Curcuminoid Formulation // BMC Complementary and Alternative Medicine. 2006. V. 6. P. 10.

12. Atal C. K., Dubey R. K., Singh J. Biochemical basis of enhanced drug bioavailability by piperine: Evidence that piperine is a potent inhibitor of drug metabolism // J PharmacolExpTher. 1985. V. 232. P. 258-262.

13. Jin D., Lee J., Seo M. L., Jaworski J., Jung J. H. Controlled drug delivery from mesoporous silica using a pH response release // New J. Chem. 2012. V. 36. P. 1616-1620.

14. Jin D., Park K.-W., Lee J. H., Song K., Kim J.-G., Seo M. L., Jung J.H. The selective immobilization of curcumin onto the internal surface of mesoporous hollow silica particles by covalent bonding and its controlled release // J. Mat. Chem. 2011. V. 21. P. 3641-3645.

15. Singh D. K., Jagannathan R., Khandelwal P., Abraham P. M., Poddar P. In situ synthesis and surface functionalization of gold nanoparticles with curcumin and their antioxidant properties: An experimental and density functional theory investigation // Nanoscale. 2013. V. 5. P. 1882-1893.

16. Patra D., Sleem F. A new method for pH triggered curcumin release by applying poly(l-lysine) mediated nanoparticlecongregation // Anal. Chim. Acta. 2013. V. 795. P. 60-68.

17. Ratnam D. V., Ankola D. D., Bhardwaj V., Sahana D. K., M. N. V. Ravi. Kumar. Role of antioxidants in prophylaxis and therapy: A pharmaceutical perspective // J. Control. Rel. 2006. V. 113. P. 189-207.

18. Hansen, M. Krautwald, Maczurek A. E., Stuchbury G., Fromm P., Steele M., Schulz O., Garcia O. B., Castillo J., Korner H., Munch G. A versatile high throughput screening system for the simultaneous identification of anti-inflammatory and neuroprotective compounds // J Alzheimer’s Dis. 2010. V. 19(2). P. 438-441.

19. Liliemark E., Liliemark J., Kållberg N., Björkholm M., Sjöström B., Peterson C. Studies of the organ distribution in mice of teniposide liposomes designed for treatment of diseases in the mononuclear phagocytic system // Pediatr Res. 1995. V. 38(1). P. 7-10.

20. Kazemi-Lomedasht, Rami A., Zarghami N. Comparison of Inhibitory Effect of Curcumin Nanoparticles and Free Curcumin in Human Telomerase Reverse Transcriptase Gene Expression in Breast Cancer // Advanced Pharmaceutical Bulletin. 2013. V. 3(1). P. 127-130.

21. Shoba, Joy D., Joseph T., Majeed M., Rajendran R., Srinivas P. S. Influence of Piperine on the Pharmacokinetics of Curcuminin Animals and Human Volunteers // Planta Medica. 1998. V. 64(4). P. 353-356.

22. Dudhatra G. B., Mody S. K., Awale M. M., Patel H. B., Modi C. M., Kumar A. et al. A comprehensive review on pharmacotherapeutics of herbal bioenhancers // Scientific World Journal. 2012. V. 2012. P. 24-26.

23. Jagetia G.C., Aggarwal B.B. «Spicing up» of the immune system by curcumin // J ClinImmunol. 2007. V. 27(1). P. 19-35.

24. Shin G. H., Chung S. K., Kim J. T., Joung H. J., Park H. J. Preparation of chitosan-coated nanoliposomes for improving the mucoadhesive property of curcumin using the ethanol injection method // J Agric Food Chem. 2013. V. 61(46). P. 111-119.

25. Asher G. N., Spelman K. Clinical utility of curcumin extract // Altern Ther Health Med. 2013. V. 19(2). P. 20-22.

26. Chen, Wu J., Sun M. et al. N-trimethyl chitosan chloride-coated liposomes for the oral delivery of curcumin // J Liposome Res. 2012. V. 22(22). P. 100-109.

27. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti F. M., Torti S. V. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials // CellMol Life Sci CMLS. 2008. V. 65(11). P. 1632, 1642-1644.

28. Yan H., The C., Sreejit S., Zhu L., Kwok A., Fang W., Ma X., Nguyen K. T., Korzh V., Zhao Y. Functional mesoporous silica nanoparticles for phootthermal-controlled drug delivery // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. V. 51. P. 8373-8377.

29. Bharat, Somdatt G. Bio-potentiation using herbs: Novel Technique for poor bioavailable drugs // Int J PharmTech Res. 2014. V. 6. P. 443-541.

30. Sun, Han M. Preparation of novel curcumin liposomes and associated preliminary stability study // World Sci Technol. 2008. V. 10(4). P. 66-72.

31. Gu J. J., Deng Y. J. Preparation of curcumin liposomes and its oral pharmacokinetics in rats // J Chengdu Med Coll. 2010. V. 5(2). P. 97-100.

32. Jurenka J. S. Anti-inflammatory properties of curcumin, а major constituent of Curcuma Longa: A review of preclinical and clinical research // Alternative Medicine Review. 2009. V. 14 (2). P. 141-153.

33. Berginc, Trontelj J., Basnet N. S., Kristl A. Physiological barriers to the oral delivery of curcumin // Pharmazie. 2012. V. 67(6). P. 518-524.

34. Priyadarsini K. I. The Chemistry of Curcumin: From Extraction to Therapeutic Agent // Molecules. 2014. V. 19. P. 291-212.

35. Sindhu K., Rajaram A., Sreeram K. J., Rajaram R. Curcumin conjugated gold nanoparticle synthesis and its bioavailability // RSC Adv. 2014. V. 4. P. 1808-1814.

36. Li, Braiteh F.S., Kurzrock R. Liposome-encapsulated curcumin: in vitro and in vivo effects on proliferation, apoptosis, signaling, and angiogenesis // Cancer. 2005. V. 104. P. 1322-1331.

37. Ma’Mani L., Nikzad S., Kheiri-Manjili H., Al-Musawi S., Saeedi M., Askaralou S. Curcumin-loaded guanidine functionalized PEGylated mesoporous silica nanoparticles KIT-6: Practical strategy for the breast cancer therapy // Eur. J. Med. Chem. 2014. V. 83. P. 646-654.

38. Purpura, Lowery R. P., Wilson J. M., Mannan H., Münch G., Razmovski-Naumovski. V. Analysis of different innovative formulations of curcumin for improved relative oral bioavailability in human subjects // Eur J Nutr. 2017. P. 19.

39. Venigalla M., Gyengesi E., Munch G. Curcumin and Apigenin-novel and promising therapeutics against chronic neuroinflammation in Alzheimer’s disease // Neural Regen Res. 2015. V. 10(8). Р. 1182-1183.

40. Venigalla M., Sonego S., Gyengesi E., Sharman M.J., Munch G. Novel promising therapeutics against chronic neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer’s disease // Neurochem Int. 2016. V. 95. P. 70-77.

41. Yallapu M. M., Ebeling M. C., Khan S., Sundram V., Chauhan N., Gupta B. K., Puumala S. E., Jaggi M., Chauhan S. C. Novel curcumin-loaded magnetic nanoparticles for pancreatic cancer treatment // Mol. Cancer Ther. 2013. V. 12. P. 1471-1480.

42. Yallapu M. M., Othman S. F., Curtis E. T., Bauer N. A., Chauhan N., Kumar D., Jaggi M., Chauhan S.C. Curucmin loaded magnetic nanoparticles for breast cancer therapeutics and imaging applications // Int. J. Nanomed. 2012. V. 7.

43. Yellapu M. M., Shadi F. O., Curtis E. T. Multifunctional magnetic nanoparticles for magnetic resonance imaging and cancer therapy // Biomaterials. 2011. V. 32. P. 1890-1905.

44. Mozafari M. R. Nanoliposomes: preparation and analysis // Methods Mol Biol. 2010. V. 605(605). P. 29-50.

45. Wojcik M., Krawczyk М., Wojcik Р., Cypryk К., Wozniak L. A. Molecular Mechanisms Underlying Curcumin-Mediated Therapeutic Effects in Type 2 Diabetes and Cancer // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. V. 2018, Article ID 9698258. P. 14.

46. Karunaweera, Raju R., Gyengesi E., Munch G. Plant polyphenols as inhibitors of NF-kappaB induced cytokine production-a potential anti-inflammatory treatment for Alzheimer’s disease? // Front. Mol. Neurosci. 2015. V. 8. P. 3-4, 11.

47. Muddineti O. S., Kumari P., Ajjarapu S., Lakhani P. M., Bahl R., Ghosh B., Biswas S. Xanthan gum stabilized PEGylated gold nanoparticles for improved delivery of curcumin in cancer // Nanotechnology. 2016. V. 27. P. 32-51.

48. Anand, Kunnumakkara A. B., Newman R. A., Aggarwal B. B. Bioavailability of curcumin: problems and promises // MolPharm. 2007. V. 4(6). P. 807-818

49. Ravichandran. Pharmacokinetic study of nanoparticulate curcumin: oral formulationfor enhanced bioavailability // Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology. 2013.V. 4. P. 291-299.

50. Sakey, Bafubiandi-Mulaba A. F., Rajnikanth V., Varaprasad K., Reddy N. N., Raju K. M. Development and characterization of curcumin loaded silver nanoparticle hydrogels for antibacterial. and drug delivery applications // J. Inorg. Organomet. Polym. Mat. 2012. V. 22. P. 1254-1262.

51. DiSilvestro R. A., Joseph E., Zhao S., Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people // Nutr J. 2012. V. 11. P. 80.

52. Bhardwaj R. K., Glaeser H., Becquemont L., Klotz U., Gupta S. K., Fromm M. F. Piperine, a major constituent of black pepper, inhibits human P-glycoprotein and CYP3A4 // J PharmacolExpTher. 2002. V. 302. P. 645-700.

53. Gangwar R. K., Tomar G. B., Dhumale V. A., Zinjarde S., Sharma R. B., Datar S. Curcumin conjugated silica nanoparticles for improving bioavailability and its anticancer applications // J. Agric. Food Chem. 2013. V. 61. P. 9632-9637.

54. Gangwar R. K., Dhumale V. A., Kumari D., Nakate U. T., Gosavi S. W., Sharma R. B., Kale S. N., Datar S. Conjugation of curcumin with PVP capped gold nanoparticles for improving bioavailability // Mater. Sci. Eng. C. 2012. V. 32. P. 2659-2663.

55. Johri R. K., Thusu N., Khajuria A., Zutshi U. Piperine mediated changes in the permeability of rat intestinal epithelial cells: Status of gamma glutamyltranspeptidase activity, uptake of amino acid and lipid peroxidation // Biochem Pharmacol. 1992. V. 43. P. 1401-1407.

56. Bhattacharyya R. J., Mandal D., Saha B., Sen G. S., Das T., Sa G. Curcumin prevents tumor-induced T-cell apoptosis through Stat-5a-mediated Bcl-2 induction // J BiolChem. 2007. V. 282(22). P. 15954-15964.

57. Hatamie, Nouri M., Karandikar S. K., Kulkarni A., Dhole S. D., Phase D. M., Kale S. N. Complexes of cobalt nanoparticles and polyfunctional curcumin as antimicrobial agents // Mat. Sci. Eng. C. 2012. V. 32. P. 92-97.

58. Ikeda S., Uchida T., Ichikawa T., Watanabe T., Uekaji Y., Nakata D., Terao K., Yano T. Complexation of tocotrienol with gamma-cyclodextrin enhances intestinal absorption of tocotrienol in rats // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010. V. 74(7). P. 1452-1457.

59. Lev-Ari S., Maimon Y., Strier L., Kazanov D., Arber N. Down-regulation of prostaglandin E2 by curcumin is correlated with inhibition of cell growth and induction of apoptosis in human colon carcinoma cell lines // J Soc Integr Oncol. 2006. V. 4(1). P. 21-26.

60. Prasad S., Tyagi A. K., Aggarwal B. Recent developments in delivery, bioavailability, absorption and metabolism of curcumin: The golden pigment from golden spice // Cancer Res. Treat. 2014. V. 46. P. 2-18.

61. Qureshi S., Shah A. H., Ageel A. M. Toxicity Studies on Alpiniagalanga and Curcuma longa // Planta Medica. 1992. V. 58. P. 124-127.

62. Singh S., Tripathi J. S., Rai N. P. An appraisal of the bioavailability enhancers in Ayurveda in the light of recent pharmacological advances. // Ayu. 2016. 37(1). P. 3-10.

63. Chin S. F., Iyer K. S., Saunders M., Tim G., Buckley C., Paskevicious M., aston C. L. Encapsulation and sustained release of curcumin using superparamagnetic silica reservoirs // Chemistry. 2009. V. 15. P. 5661-5665.

64. Johnson S. M., Bangham A. D., Hill M. W. et al. Single bilayer liposomes // Biochim Biophys Acta. 1971. V. 233(233). P. 820-826.

65. Singh S. P., Sharma M., Gupta P. K. Enhancement of phototoxicity of curcumin in human oral cancer cells using silica nanoparticles as delivery vehicle // Lasers Med. Sci. 2014. V. 29. P. 645-652.

66. Feng, Wei Y., Lee R.J., Zhao L. Liposomal curcumin and its application in cancer // International Journal of Nanomedicine. 2017. V. 12. P. 602-604.

67. Shankar T. N., Shantha N. V., Ramesh H. P., Murthy I. A., Murthy V. S. Toxicity Studies on Turmeric (Curcuma longa): Acutetoxicity Studies in Rats, Guineapigs& Monkeys // Indian Journal of Experimental Biology. 1980. V. 18. P. 73-75.

68. Balakrishnan V., Varma S., Chatterji D. Piperine augments transcription inhibitory activity of rifampicin by several fold in Mycobacterium smegmatis // Curr Sci. 2001. V. 80. P. 1302-1305.

69. Menon V. P., Sudheer A. R. Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin // Adv Exp Med Biol. 2007. V. 595. P. 105-125.

70. Chen W. S., Xu N., Xu L., Wang L., Li Z., Ma W., Zhu Y., Xu C., Kotov N. A. Multifunctional magnetoplasmonic nanoparticle assemblies for cancer therapy and diagnostics (Theranostics) // Macromol. Rapid Comm. 2010. V. 31. P. 228-236.

71. Sun W. T., Zou Y., Guo Y.P. et al. Construction and characterization of curcumin nanoparticles system // J Nanopart Res. 2014. V. 16(3). P.173-178.

72. Wang X. Y., Ishida T., Ichihara M., Kiwada H. Influence of the physicochemical properties of liposomes on the accelerated blood clearance phenomenon in rats // J Control Release. 2005. V. 104(1). P. 91-102.

73. WAbe X. X., Hashimoto S., Horie T. Curcumin inhibition of inflammatory cytokine production by human peripheral blood monocytes and alveolar macrophages // Pharmacol Res Off J Italian Pharmacol Soc. 1999. V. 39(1). P. 41-47.

74. Бычковский П. М., Кладиев А. А., Соломевич С. О., Щеголев С. Ю. Золотые наночастицы: синтез, свойства, биомедицинское применение // Российский биотерапевтический журнал. 2011. № 3. С. 37-46.

Липосомальный куркумин и его применение при раке

Реферат

Куркумин (CUR) — это полифенольное соединение желтого цвета, полученное из куркумы. Он широко используется для лечения многих типов заболеваний, включая рак легких, шейки матки, простаты, груди, костей и печени. Однако его эффективность была ограничена из-за плохой растворимости в воде, низкой биодоступности и быстрого метаболизма и системного выведения. Чтобы решить эти проблемы, исследователи попытались изучить новые системы доставки лекарств, такие как липосомы, твердая дисперсия, микроэмульсии, мицеллы, наногели и дендримеры.Среди них липосомы были наиболее изучены. Липосомный состав CUR оказывает более сильное ингибирующее действие на рост и проапоптотическое действие на раковые клетки. Этот обзор в основном посвящен приготовлению липосом, содержащих CUR, и их использованию в терапии рака.

Ключевые слова: куркумин, липосомы, доставка лекарств, биодоступность, рак

Введение

Рак является ведущей причиной смерти во всем мире. Это заболевание, характеризующееся генетическими мутациями и эпигенетическими изменениями, которые частично могут быть вызваны факторами окружающей среды, включая окислительный стресс. 1 Лечение рака варьируется и обычно включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию. В последние годы набирает обороты молекулярная таргетная терапия и иммунотерапия. Дополнительные терапевтические методы, такие как традиционные китайские лекарства, также широко используются, особенно в Азии. 2 , 3 Химиотерапия является основным методом лечения метастатических опухолей. 4 Однако это связано с серьезными побочными эффектами, такими как подавление костного мозга, нейротоксичность, желудочно-кишечные реакции и повреждения печени и почек. 5 Кроме того, химиотерапевтические препараты могут вызывать множественную лекарственную устойчивость, что приводит к неэффективности лечения при рецидиве заболевания. 6 , 7

Некоторые экстракты растений показали интересные противораковые свойства без серьезных побочных эффектов цитотоксических агентов. Среди них куркумин (CUR), обладающий противовоспалительной активностью, также показал активность против рака через множество механизмов, включая ингибирование инициации, прогрессирования, инвазии и метастазирования раковых клеток.Venkata et al., , 8, обсуждали противовоспалительную и противоопухолевую активность CUR и их взаимосвязь. Было показано, что CUR действует на протеинкиназы MAPK, Akt и Bcl-2; 9 12 факторы транскрипции NF-κB, AP-1 и STAT-3 13 20 и ферменты, такие как COX-2, матриксные металлопротеиназы (MMP) и LOX. 21 23 Хотя CUR обладает многочисленными фармакологическими свойствами, его низкая растворимость в воде (≤0.125 мг / л), низкая биодоступность, быстрый метаболизм и быстрое системное выведение являются препятствиями для его клинического применения. Оптимальные фармакологические эффекты требуют пероральной дозы> 8,0 г / день. 24 Повышение биодоступности CUR является серьезной проблемой.

В предыдущие десятилетия для преодоления плохой абсорбции и других ограничений CUR использовались различные стратегии, такие как липосомы, твердая дисперсия, комплекс, эмульсия, мицеллы, наногели и микросферы. Song et al 25 разработали твердую дисперсию CUR с d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинатом (TPGS) и маннитом и показали, что растворимость, скорость растворения, пероральная биодоступность и проницаемость клеток CUR были увеличены.Исследование Singh et al. 26 показало, что комплекс наночастиц диоксида кремния-CUR, конъюгированный с гиалуроновой кислотой, улучшает стабильность, захват и цитотоксичность CUR на раковых клетках COLO-205. Шинде и Девараджан 27 сообщили, что микроэмульсии, состоящие из докозагексаеновой кислоты, могут эффективно доставлять CUR в мозг и ингибировать рост клеточной линии глиобластомы человека U-87MG in vitro. Wei et al. 28 продемонстрировали, что наногель холестерил-гиалуроновой кислоты CUR проявляет превосходную растворимость и длительное высвобождение лекарственного средства в физиологических условиях и эффективно ингибирует клетки аденокарциномы поджелудочной железы человека MiaPaCa-2.Jyoti et al. 29 исследовали хитозановые (CS) микросферы CUR и показали, что микросферы улучшают растворимость и терапевтический индекс CUR в клетках HT-29. Кроме того, сообщалось, что серия CUR, нагруженных мезопористым кремнеземным материалом, продемонстрировала более высокую пероральную биодоступность и клеточное поглощение и значительно увеличила апоптоз клеток A549, MCF-7 и B16F10 по сравнению с CUR. 30 32 Новый носитель лекарственного средства, состоящий из альгината натрия, композита наночастиц оксида железа, покрытого двухслойным гидроксиапатитом (IONP / HAp-NaAlg), был синтезирован методом соосаждения и использован для доставки CUR в течение 7 дней. 33 CUR, инкапсулированный в полимерные наночастицы, показал более высокую растворимость и повышенную биодоступность. 34 CUR был инкапсулирован в наночастицы бычьего сывороточного альбумина методом соосаждения и показал более высокую цитотоксичность в отношении клеток A549, клеток HepG2 и RAW264.7 по сравнению со свободным CUR при той же концентрации лекарственного средства. 35 Среди носителей лекарств липосомы широко изучались в течение многих лет и показали довольно многообещающие перспективы доставки CUR in vivo.Липосомы — это фосфолипидные двухслойные везикулы, которые могут нести как гидрофобные, так и гидрофильные лекарственные средства. 36 Липосомы используются для доставки противоопухолевых лекарств и способны изменять биораспределение и клиренс молекул лекарств. 37 , 38 Липосомы, введенные внутривенно (в / в), после попадания в организм поглощаются ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Липосомальные препараты в основном накапливаются в печени, селезенке, легких, костном мозге или других тканях и органах, чтобы улучшить терапевтический индекс лекарств и уменьшить их побочные эффекты. 39 Кроме того, липосомы готовятся легко, а технология приготовления отработана. С широким применением липосом было разработано больше новых липосом, таких как липосомы с длительной циркуляцией и липосомы, модифицированные лигандами, для продления времени действия лекарств в крови и нацеливания на различные виды рака. Исследование показало, что ПЭГилированные липосомы митомицина С захватываются клетками и собираются в целевом участке из-за эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR). 40 Недавно было показано, что модифицированные фолатом нанолипосомы, нагруженные доксорубицином, эффективно подавляют рост клеток меланомы B16F10.Липосомы, модифицированные фолатом, улучшили противоопухолевую эффективность и снизили системную токсичность доксорубицина. 41 Таким образом, комбинация CUR и липосом должна повышать стабильность, биодоступность, свойства нацеливания и противоопухолевую эффективность CUR. Цель этого обзора — познакомить с методом приготовления и применением липосом при CUR и их воздействием на терапию рака.

CUR

Физические свойства

CUR — это природное соединение желтого цвета, выделенное из корневища куркумы. Curcuma longa , которая принадлежит к семейству Zingibaraceae и широко выращивается в Юго-Восточной Азии.Это липофильная молекула, которая легко проникает через клеточную мембрану. Существует три основных типа куркуминоидов, включая 1,7-бис-4-гидрокси-3-метоксифенилгепта-1,6-диен-3,5-дион (CUR I, ~ 77%), 1,4-гидрокси- 3-метоксифенил-7,4-гидезоксифенил-гепта-1,6-диен-3,5-дион (деметокси CUR II, ~ 17%) и 1,7-бис-4-гидезоксифенил-гепта-1,6-диен -3,5-дион (бисдеметокси CUR III, ~ 3%) (). 42 Основным коммерческим CUR является CUR I, который относится к классу IV системы биофармацевтической классификации (BCS). 43 Молекулярная формула, молекулярная масса и температура плавления CUR I следующие: C 21 H 20 O 6 , 368,37 г / моль и 183 ° C, соответственно. И он чрезвычайно чувствителен к свету, а температура мало влияет на его стабильность даже при 250 ° C. В растворе, когда значение pH> 5, CUR I нестабилен, и скорость его разложения значительно увеличивается с увеличением значения pH раствора. Trans -6- (4′-Гидрокси-3′-метоксифенил) -2,4-диоксо-5-гексеналь является основным продуктом разложения, а ванилин, феруловая кислота и ферулоилметан являются продуктами разложения второстепенными. 44 , 45

Структуры трех основных куркуминоидов.

Сокращение: CUR, куркумин.

Фармакология

CUR — это многофункциональное соединение из природного растения, обладающее различными терапевтическими свойствами, такими как заживление ран, противовоспалительное, антиканцерогенное, антибактериальное, спазмолитическое, антикоагулянтное и противоопухолевое (). 46 , 47 Фактически было показано, что CUR сильно ингибирует активность NF-κB и пути, связанные с NF-κB, для индукции клеточного апоптоза.NF-κB играет очень важную роль в установлении связи между воспалением и раком. 14 , 48 Более того, CUR безопасен и хорошо переносится даже в очень высоких дозах. Cheng et al., , 49, изучали безопасность CUR у людей и показали, что CUR при ежедневном приеме 8 г в течение 3 месяцев не оказывал токсического действия.

Фармакологическая активность КУР.

Сокращение: CUR, куркумин.

Фармакокинетические свойства CUR были тщательно изучены.Сообщалось, что он плохо растворяется в воде (≤0,125 мг / л) и имеет очень низкую биодоступность. 50 В более ранней статье Schiborr et al. 51 исследовали поведение абсорбции CUR у мышей при пероральном введении и внутрибрюшинной инъекции. Было обнаружено, что содержание CUR в группе перорального введения (в дозе 50 мг / кг) было ниже предела обнаружения в плазме, печени и головном мозге через 30 мин, в то время как в группе инъекции (в дозе 100 мг / кг) было 4–5 мкг / г.В другом исследовании 100 мг / кг CUR вводили мышам в хвостовую вену. Концентрации CUR в печени, почках, легких и сердце через 20 мин, определенные с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), составляли 8,00 мкг / г, 0,35 мкг / г, 0,17 мкг / г и 0,06 мкг / г соответственно. Через 40 минут CUR можно было измерить только в печени с 0,04 мкг / г. Через 100 мин ни в каких тканях не было обнаружено CUR. 52 Таким образом, было высказано предположение, что метаболизм CUR у мышей был быстрым. Совсем недавно накопленная моча здоровых самцов крыс от 0 до 16 часов была проанализирована после введения 500 мг / кг CUR с помощью тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (LC / MS-MS), и было обнаружено, что основными метаболитами CUR были тетрагидрокуркумин. , дигидрокуркумин, гексагидрокуркумин и их производные глюкуроновой кислоты (). 53 В то же время CUR абсорбируется после перорального приема и может быть обнаружен с помощью ВЭЖХ. После перорального приема CUR в плазме присутствовало небольшое количество CUR, в то время как содержание глюкозидной кислоты и сульфата CUR было выше, чем у человека. 54 , 55 Другое исследование показало, что высокие пероральные дозы CUR (эквивалентные пероральному CUR для 1,2 г / кг) содержали только CUR в наномолярной концентрации в плазме, ткани слизистой оболочки печени и толстой кишки, что продемонстрировало биодоступность CUR очень низкий.Биодоступность CUR при пероральном введении крысам (200 мг / кг) составила всего 4,13%. 56 В исследовании Kaminaga et al. 57 сообщается, что уровни CUR в сыворотке крови оставались на уровне 50 нг / мл при пероральном введении 10–12 г / мл CUR людям.

Основные метаболиты CUR у крыс и людей.

Сокращение: CUR, куркумин.

Методы приготовления липосом CUR

Липосомы должны быть эффективным носителем для повышения стабильности, биодоступности и свойств нацеливания CUR ().Методы приготовления липосом CUR включают тонкопленочный метод, метод замораживания-оттаивания, метод инъекции, метод обращенно-фазового испарения и т. Д.

Базовая структура липосом CUR.

Примечания: Диаметр липосом CUR варьируется от 25 нм до 1000 нм с одним фосфолипидным бислоем, включая гидрофобный хвост и гидрофильную головку в водном растворе. Липосомы имеют глобулярную форму, где есть центральное водное пространство и внешний липидный бислой. Как липофильный препарат, CUR полностью распределялся во внешнем липидном бислое.

Сокращение: CUR, куркумин.

Традиционные методы приготовления липосом CUR

Тонкопленочный метод
Тонкопленочный метод диспергирования

Сначала фосфолипиды, холестерин (CH) или другие липоиды и жирорастворимые препараты смешивают в органическом растворителе. Во-вторых, растворитель упаривают на роторном испарителе в вакууме. Когда появляется однородная пленка, добавляют водный буфер для гидратации липидов с образованием липосом. Lin et al 58 приготовили липосомы CUR для инъекции с использованием этого метода.Липосомы представляли собой желтый порошок. При осторожном добавлении воды для инъекций порошок быстро диспергировался в воде и образовывал желтую полупрозрачную коллоидную суспензию. Затем были оценены характеристики липосом CUR, и было обнаружено, что средний размер частиц составлял 120,1 нм, дзета-потенциал составлял -50,5 мВ, эффективность захвата составляла 95,45% ± 0,86% и количество загружаемого лекарственного средства составляло 4,1% ± 0,1%. По сравнению с инъекцией CUR, в показателях не наблюдалось значительного изменения в ускоренном тесте. Следовательно, липосомы эффективно улучшили стабильность CUR.В другом отчете Чен и др. 59 разработали липосомы CUR, покрытые N -триметилхитозанхлоридом (TMC) методом тонкопленочного диспергирования. Липосомы состояли из фосфатидилхолина сои (PC), CH и D-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцината. Результаты показали, что эффективность захвата, эффективность загрузки лекарственного средства, размер частиц и дзета-потенциал липосом TMC-CUR составляли 86,67% ± 1,34%, 2,33% ± 0,09%, 657,7 нм и +15,64 мВ, соответственно. Фармакокинетические параметры липосом TMC-CUR составили C max = 46.13 мкг / л, t 1/2 = 12,05 часа и AUC = 416,58 мкг / л · час, соответственно, тогда как для липосом CUR без покрытия были C max = 32,12 мкг / л, t 1/2 = 9,79 ч и AUC = 263,77 мкг / л · ч. Было продемонстрировано, что липосомы TMC-CUR увеличивают биодоступность CUR. Gu et al 60 приготовили покрытые карбополом липосомы CUR, используя метод тонкопленочной дисперсии. Эффективность инкапсуляции липосом CUR (88,00% ± 2,7%) несколько снизилась по сравнению с липосомами CUR без покрытия (89.21% ± 2,3%). Однако липосомы CUR, покрытые карбополом, после перорального введения крысам показали, что относительная биодоступность составила 281%, что в 2,22 раза больше, чем у липосом CUR без покрытия.

Метод тонкопленочного ультразвукового диспергирования

Метод тонкопленочного диспергирования дает большие и многослойные везикулы (MLV), которые можно преобразовать в маленькие однослойные везикулы (SUV) размером 0,25–1 мкм посредством обработки ультразвуком. Sun et al. 61 приготовили новые липосомы CUR с CUR, гидрированным лецитином, CH и поли (амидоаминовыми) дендримерами и дендронами (PAMAM) липидными глобулами в соотношении 1: 20: 3.26: 1,6 (об. / Об.) С использованием метода тонкопленочного ультразвукового диспергирования. Результаты показали, что средний размер частиц липосом CUR составлял 97,08 нм, а эффективность захвата составляла 99,37% ± 0,89%. Стабильность была благоприятной, не было никаких видимых изменений, даже если он был помещен при комнатной температуре на 3 месяца. Когда липосомы помещали в водяную баню при 50 ° C, 70 ° C или 80 ° C на 30 минут, видимых изменений не наблюдалось, и эффективность захвата CUR практически не влияла. Показано, что липосомы обладают отличной термотолерантностью.В условиях раствора соляной кислоты толерантная максимальная концентрация липосом CUR составляла 1 моль / л. А ниже максимальной концентрации не наблюдалось такой активности, как помутнение или агрегация. Таким образом, тонкопленочная ультразвуковая дисперсия может использоваться для приготовления липосом CUR, которые могут выдерживать кислые условия, возникающие после перорального введения.

Тонкопленочный метод гидратации для CUR

Вкратце, раствор CUR в этаноле и раствор липидов в хлороформе добавляли в круглодонную колбу.Затем органический растворитель выпаривали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя до образования тонкой пленки. Круглую колбу в вакуумном сушильном шкафу оставляли на ночь для удаления остаточного растворителя. Затем тонкую пленку липидов гидратировали с использованием деионизированной воды при 4 ° C в течение ночи. Затем раствор обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин при той же температуре. 62 Pamunuwaa et al. 63 приготовили липосомы CUR с положительным и отрицательным зарядом, используя метод тонкопленочной гидратации. Состав липосом CUR с положительным гибридным зарядом (PHL) включал 200 мг PC яичного желтка, 10 мг CUR, 25 мг CH, полисорбат 80 и стеариламин (SA), соответственно, в то время как липосомы CUR с отрицательным гибридным зарядом (NHL) не содержал SA.Результаты показали, что эффективность инкапсуляции и нагрузочная способность PHL и NHL составляли (54,5 ± 2,2)% и (77,8 ± 5,7)% и (1,9 ± 0,1)% и (3,0 ± 0,2)% соответственно. Кроме того, размер частиц и дзета-потенциал PHL и NHL составляли (265,3 ± 3,3) нм и (225,7 ± 5,0) нм и (+ 48,2 ± 0,8) мВ и (-48,7 ± 1,7) мВ, соответственно. Эксперимент по высвобождению in vitro, NHL (21%) продемонстрировал более быстрое среднее высвобождение CUR по сравнению с PHL (9%) через 24 часа, что продемонстрировало, что заряд липосом оказывает значительное влияние на свойства высвобождения липосомных CUR при включении SA в липидный бислой может быть стратегией для достижения эффекта медленного высвобождения CUR из липосом.Более того, количество отложения NHL на коже (8,6 ± 1,4 мкг / см 2 ) было выше, чем PHL (2,5 ± 0,5 мкг / см 2 ) при использовании иссеченной кожи уха свиньи. Таким образом, липосомы CUR с положительным гибридным зарядом показали благоприятное поведение медленного высвобождения. В другом исследовании CUR был включен в липосомы в виде образования комплексов гидропропил-β- или гидроксипропил-γ-циклодекстрина (HPβCD или HPγCD) методом тонкопленочной гидратации. 64 Результаты показали, что средний диаметр различных липосомных композиций CUR находится в диапазоне 96.8 нм и 130,3 нм, а значения дзета-потенциала, измеренные для всех типов липосом CUR, были слегка отрицательными, но близкими к нулю. Что касается эффективности загрузки для CUR, HPγCD увеличил ее в 2,02 раза по сравнению с CUR без нагрузки. Между двумя типами CD комплекс HPγCD, содержащий липосомы, продемонстрировал в 1,41–1,55 раза более высокую эффективность загрузки. Эксперимент по стабильности показал, что образование комплекса оказывало значительный стабилизирующий эффект только в условиях низкой концентрации CUR. Кроме того, комплекс HPβCD обеспечивает более высокую стабилизацию (по сравнению с HPγCD).Таким образом, гибридные композиции CUR-в-CD-в-липосомах значительно улучшили растворимость и стабильность CUR. В другом исследовании, нагруженный липосомами CUR с четырьмя липидными композициями, включая соевый фосфатидилхолин (SPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) и смесь DPPC + DPPG (7: 3, м / м), были приготовлены с помощью тонкой пленки. техника гидратации соответственно. 65 Сферическая форма и бислой наблюдались в четырех липосомах CUR. Было обнаружено, что все изученные липосомы более стабильны с точки зрения размера, индекса полидисперсности (PDI), поверхностного заряда, термического поведения, эффективности инкапсуляции и характеристик высвобождения, чем свободные CUR.Кроме того, эти липосомы продемонстрировали режим замедленного высвобождения. Таким образом, липосомы как эффективные системы доставки лекарств могут обеспечивать устойчивое и пролонгированное высвобождение CUR.

Метод замораживания-оттаивания

Этот способ включает две процедуры: во-первых, замораживание однослойных везикул, содержащих лекарства. Во-вторых, липосомы медленно тают, образуя новый стабильный вид липосом через некоторое время. Липосомы CUR получали методом замораживания-оттаивания. 66 Было обнаружено, что по мере увеличения концентрации CH эффективность захвата липосом снижалась, и максимальная эффективность захвата составляла ~ 98.4% с 3,5 мг CUR и 10 мг CH. Сканирующая электронная микроскопия выявила круглые везикулы со средним размером 131 ± 10 нм. Кроме того, 10% сахароза была выбрана в качестве криопротекторов для защиты липосом от кристаллизации при замораживании. Это исследование продемонстрировало, что липосомы, содержащие CUR, показали отличную эффективность захвата при использовании этого подхода.

Метод сублимационной сушки

Суспензия липосом склонна к агрегации и подвергается слиянию, утечке, окислению и гидролизу во время хранения, что затрудняет соблюдение требований стабильности фармацевтических препаратов.В настоящее время метод сублимационной сушки стал одним из способов повышения долговременной стабильности липосомального препарата. Сообщалось, что гиалуронан, фосфолипид и Eudragit S100, который представляет собой анионный сополимер, способный образовывать эффективное и стабильное энтеросолюбильное покрытие с быстрым растворением в верхних отделах кишечника, были объединены с иммобилизованными липосомами для доставки в кишечник CUR методом сублимационной сушки. . 67 Четыре различных препарата были заморожены при 80 ° C и лиофилизированы в течение 24 часов при 80 ° C и с 10 мг / мл CUR, 90 мг / мл фосфолипида и при различных соотношениях эудрагит – гиалуронан.Результаты показали, что размер варьировался от 220 нм до 287 нм, имел сферическую или овальную форму, а эффективность захвата была очень одинаковой для всех образцов, в диапазоне от 78% до 82%. Дисперсность в воде была хорошей, и при гидратации образовывалась гомогенная суспензия без агрегатов или осадка лекарственного средства, в то время как липосомы CUR без полимеров были большими по размеру (≥700 нм) и нестабильны при осаждении лекарственного средства, что указывает на то, что полимеры способствовали образованию роспуск CUR. Используя две среды для моделирования транзита от желудка к толстой кишке в условиях pH 2 и pH 7, было обнаружено, что размер везикул существенно не изменился через 2 часа, тогда как наблюдалось лишь небольшое увеличение дзета-потенциала (менее отрицательное). .Предполагается, что полимерная комбинация защищает CUR от повреждения желудочно-кишечного тракта. Результаты биораспределения in vivo показали, что количество CUR, обнаруженное в печени и почках, было незначительным, в то время как местное накопление в кишечнике было благоприятным. В частности, после введения липосом количество CUR в тощей кишке достигло 25%, в то время как в толстой кишке было незначительным — всего 3%. Было продемонстрировано, что пузырьки обеспечивали более высокое отложение CUR в кишечном тракте.Таким образом, везикулы показали многообещающие свойства для доставки CUR в кишечник, защищая полифенол от желудочной среды.

Методы впрыска растворителя

К ним относятся методы впрыска этанола и впрыска эфира. В способе инъекции эфира липиды и гидрофобные лекарственные средства совместно растворяются в органическом растворителе в виде масляной фазы. Затем масляную фазу быстро вводят в водорастворимые препараты при перемешивании. Липосомы образуются при удалении органического растворителя.Однако метод инъекции эфира менее часто используется при приготовлении липосом CUR из-за токсичности эфира. При приготовлении липосом гораздо чаще используется инъекция этанола. Липосомы CUR были приготовлены с использованием этого метода. 68 Результаты однофакторного эксперимента показали, что эффективность захвата липосом была максимальной и составила 72,32%, когда доза CUR составляла 1,0 мг, CH: лецитин составлял 1: 3 (об. / Об.) И фосфатный буфер (pH 6,5). ) использованный объем составлял 20,0 мл. Липосомы CUR были сферами или эллиптическими сферами и имели средний размер частиц ~ 830 нм.Приведенные выше данные позволяют предположить, что метод инъекции этанола для приготовления липосом CUR был простым и практичным. Zhao et al. 69 разработали липосомы пропиленгликоля (PGL) в качестве носителей CUR для доставки через кожу с использованием метода инъекции этанола. Средний размер частиц CUR-PGL составлял 182,4 ± 89,2 нм по сравнению с липосомами CUR (632,9 ± 184,1 нм). Липосомы CUR-PGL представляли собой сферические везикулы. При просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ) не наблюдали агрегации или слияния, в то время как традиционные липосомы демонстрировали некоторую агрегацию везикул с течением времени.По сравнению с липосомами CUR эффективность инкапсуляции PGL была выше — 92,74% ± 3,44%. Что касается поведения высвобождения лекарственного средства, CUR-PGL показал постепенное высвобождение с максимальными значениями кривой совокупного высвобождения, достигающими 46%. В исследованиях стабильности в течение 3 месяцев CUR-PGL не продемонстрировал значительных изменений размера частиц и PDI при комнатной температуре, а эффективность инкапсуляции оставалась стабильной (92,87%) в отличие от липосом CUR (64,6%). CUR-PGL, полученный методом инъекции этанола, эффективно улучшил эффективность инкапсуляции, а также снизил пероральную дозу и побочные эффекты CUR.В другом исследовании Ли и др. 70 получали покрытые диоксидом кремния этосомы, нагруженные CUR (CU-SE), с использованием метода инъекции этанола. Результаты показали, что средний диаметр, PDI, дзета-потенциал и эффективность захвата CU-SE составляли 478,5 ± 80,3 нм, 0,285 ± 0,042, -28,6 ± 7,88 мВ и 80,77%, соответственно. Анализы высвобождения in vitro продемонстрировали, что CU-SE был стабильным и почти не показывал высвобождения через 3 часа, а затем постепенно высвобождал CUR с течением времени в 2% искусственной кишечной жидкости на основе додецилсульфата натрия (SDS).Кроме того, биодоступность CU-SE была в 11,86 раз выше, чем у суспензий CUR. Таким образом, CU-SE не только значительно повысил стабильность CUR, но также улучшил биодоступность по сравнению с CUR.

Метод обращенно-фазового испарения

В этом методе фосфолипиды растворяются в хлороформе, эфире или другом органическом растворителе, не смешивающемся с водой. Затем добавляют раствор лекарственного средства, подлежащего инкапсуляции, и готовят эмульсию в / м с помощью кратковременного ультразвука.После удаления растворителя на роторном испарителе остаточная обратная эмульсия разбавляется буферным раствором. Гель-фильтрационная хроматография или ультрацентрифугирование можно использовать для отделения неуловленных лекарств от липосом. Zhao 71 приготовил липосомы CUR, используя метод обращенно-фазового испарения. Стабильные, гомогенные и полупрозрачные липосомы CUR были получены по оптимальной формуле (лецитин: CH: CUR = 60: 15: 1), pH фосфатно-солевого буфера (PBS) составлял 6,5, а время обработки ультразвуком составляло 5 мин.Средняя эффективность улавливания для CUR составила 95,06%. В другом его исследовании липосомы витамина А CUR были приготовлены тем же методом. 72 Результаты показали, что средняя эффективность захвата для CUR составляла 89,3% ± 0,62%, а скорость связывания V A составляла 61,3% ± 0,79%. При высвобождении in vitro наблюдалось замедленное высвобождение. Эти данные показали, что для липосом CUR было разумно, просто и возможно получить методом обращенно-фазового испарения. Липосомы V A -CUR описаны Meng et al. 73 Результаты показали, что средняя эффективность захвата для CUR составляла 89,67% ± 0,47%, а скорость связывания V A составляла 62,35% ± 0,77%. В исследовании стабильности липосомы V A -CUR хранили при 4 ° C и 25 ° C в течение 30 дней. Результаты показали, что эффективность захвата, пероксидное число и скорость связывания V A липосом незначительно изменяются при 4 ° C. Однако эффективность захвата и скорость связывания V A снижались, а пероксидное число липосом увеличивалось при 25 ° C.Он продемонстрировал, что липосомы должны быть стабильными при 4 ° C.

Как указывалось ранее, традиционные методы, включая метод тонкопленочного диспергирования, метод тонкопленочного ультразвукового диспергирования, метод тонкопленочной гидратации, метод замораживания-оттаивания, метод лиофилизации, метод впрыска и метод обращенно-фазового испарения (), могут быть используется для приготовления липосом CUR с высокой эффективностью захвата и хорошей стабильностью.

Методы получения липосом CUR.

Примечания: (I) Для приготовления внедорожника использовали метод впрыска этанола.(II) Для приготовления LUV использовали метод инъекции диэтила. (III) MLV были приготовлены методом тонкопленочного диспергирования, методом тонкопленочного ультразвукового диспергирования, методом замораживания-оттаивания и методом сублимационной сушки. (IV) Метод обращенно-фазового испарения предназначен для приготовления LUV. (V) Метод двойной эмульсии применялся для приготовления мультивезикулярных липосом (MVL).

Сокращения: CUR, куркумин; SUV, мелкие однослойные пузырьки; LUV — большие однослойные пузырьки; MLV — многослойные везикулы; МВЛ, мультивезикулярные липосомы.

Нанолипосомы CUR

Нанолипосомы обладают многими преимуществами, такими как замедленное высвобождение, нацеливание на опухоль, низкая токсичность, высокая стабильность, высокая биодоступность и меньшая пероральная доза лекарств. 74 Лекарства можно инкапсулировать или включать в липидный бислой. 75 Что касается стабильности, абсорбции и распределения в организме, они обладают особыми эффектами, которые могут переносить гидрофильные, гидрофобные и амфифильные лекарственные средства и напрямую доставлять их в ткани-мишени.Например, Sun et al. 76 выбрали CS, широко известный в фармацевтике для парентерального и перорального применения в качестве полимерных материалов, и триполифосфат (TPP) для разработки систем наночастиц CUR при соотношении CUR: CS: TPP = 3: 24: 8 (по массе). Испытание показало, что средний размер, дзета-потенциал и лекарственная нагрузка нанолипосом CUR составляли 110,5 ± 5,6 нм, 18,3 ± 0,7 мВ и 13,7% ± 0,12%, соответственно. И инкапсуляция составила 84,2% ± 2,50% при измерении концентрации неинкапсулированного лекарственного средства.Исследования стабильности показали, что нанолипосомы CUR были герметично помещены при 4 ° C, и через 10 месяцев не было значительных изменений. Более того, после того, как крысам вводили нанолипосомы CUR в пероральной дозе 100 мг / кг и суспензию CUR в качестве контрольной группы, ВЭЖХ проанализировала образцы плазмы и обнаружила, что C max и площадь под кривой нанолипосом CUR были больше, чем подвеска CUR. Кроме того, относительная биодоступность достигла 448%, что значительно улучшило биодоступность CUR.Вероятно, это связано с тем, что CS с положительным зарядом продлевает время контакта лекарства с абсорбирующей поверхностью, что приводит к лучшей биодоступности. В другом исследовании Шин и др. 77 приготовили покрытые хитозаном нанолипосомы куркумина (CS-Cur-NL), используя метод инъекции этанола (). Инкапсуляция, размер частиц и дзета-потенциал CS-Cur-NL с 0,1% -ным покрытием CS составляли 54,70%, 101,42 нм и -14,10 мВ соответственно. Стабильность CS-Cur-NL оценивали путем измерения изменения среднего размера при 4 ° C и 25 ° C в течение до 40 дней.И размер частиц измеряли через 1 день, 3 дня, 5 дней, 7 дней, 15 дней и 40 дней. Результаты показали, что средний размер незначительно ( P <0,05) увеличивался как при 4 ° C, так и при 25 ° C до 5 дней и немного уменьшался при хранении, что продемонстрировало удовлетворительную стабильность липосом. Более того, Хасан и др. 78 приготовили нанолипосомы CUR, соответственно, используя лосось, сою и рапс в качестве лецитина. Три жидкости были получены из одного и того же типа жирных кислот, но дали разные результаты.По сравнению со свободными липосомами средний размер нанолипосом CUR, который был измерен с помощью динамического светорассеяния, был меньше (135,5 ± 0,1 нм, 110,3 ± 0,8 нм и 133,1 ± 0,8 нм по отношению к лососю, сои и рапсу). Максимальная растворимость лосося, сои и рапса составляла 0,28 ± 0,03 мг / мл, 0,27 ± 0,03 мг / мл и 0,25 ± 0,05 мг / мл, соответственно, по сравнению со свободной CUR (8,33 мкг / мл). А эффективность захвата составила 67,3% ± 1,1%, 55,0% ± 1,1% и 63,2% ± 0,7% соответственно. Таким образом, CUR, который получают в виде препарата наноструктурированных липосом, не только может избавиться от своих недостатков, таких как слабая пероральная стабильность, плохая абсорбция, быстрый метаболизм и низкая биодоступность, но также преобразует свойства материалов наночастиц, чтобы эффективно улучшить лекарственное средство. транспорт.Кроме того, нанолипосомы CUR были приготовлены путем сочетания тонкой пленки и динамической микрофлюидизации под высоким давлением (DHPM). 79 Результаты показали, что размер частиц, PDI, дзета-потенциал и эффективность захвата нанолипосом составляли 68,1 ± 1,5 нм, 0,246, -3,16 ± 0,34 мВ и 57,1% ± 1,1%, соответственно. ПЭМ показала, что видимая морфология нанолипосом CUR имеет сферическую форму. А растворимость CUR составила 490,8 мкг / мл. Это указывает на то, что растворимость CUR в воде была значительно улучшена за счет инкапсуляции нанолипосом.Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-IR) подтвердила, что CUR был успешно включен в нанолипосомы, потому что основные пики поглощения CUR ослабевали, а пики смещались при инкапсулировании в нанолипосомы. Высвобождение лекарственного средства in vitro, нанолипосомы были стабильны в течение 24 часов и обладали целостной структурой в условиях высвобождения in vitro. Кроме того, нанолипосомы CUR демонстрировали медленную скорость диффузии через диализный мешок, и только 19,8% ± 6,2%, 47,8% ± 6,5% и 63,1% ± 5,1% CUR высвобождались из нанолипосом через 2 часа, 5 часов и 24 часа соответственно. , тогда как бесплатные CUR выпустили примерно 93.4% ± 3,7% через 5 ч. В эксперименте по стабильности CUR против ионов металлов стабильность CUR в нанолипосомах была улучшена. В нанолипосомах CUR не было осадка после смешивания с ионами Fe 3+ , Fe 2+ и Cu 2+ в начале реакции, в то время как свободный CUR мог хелатироваться с ионами металлов, и образовывались осадки разного цвета. немедленно. После 2 ч инкубации в нанолипосомах в ионах Fe 3+ , Fe 2+ и Cu 2+ и Cu 2+ оставалось 70,3% ± 5,2%, 56,5% ± 2,1% и 76,5 ± 7,5% оставшегося CUR. решение, в то время как в бесплатном CUR было 25.5% ± 1,2%, 18,8% ± 0,7% и 4,8% ± 0,7% соответственно. Показано, что инкапсуляция нанолипосом может улучшить стабильность CUR против ионов металлов. Однако инкапсуляция нанолипосом не может предотвратить гидролиз CUR при pH 12,0, поскольку высокая щелочность вызвала деградацию фосфолипидного слоя нанолипосом, что привело к быстрой утечке и гидролизу CUR. Кроме того, нанолипосомы CUR хранили отдельно при 4 ° C и 25 ° C в течение 90 дней. Результаты показали, что размер и дзета-потенциал явно не изменились, а эффективность инкапсуляции немного снизилась при 4 ° C.Однако при хранении при 25 ° C средний диаметр быстро увеличивался с 68,1 ± 1,5 нм до 847,9 ± 38,7 нм, эффективность капсулирования снизилась на 16%, а дзета-потенциал изменился незначительно. Это показало, что нанолипосомы CUR подходят для хранения при 4 ° C. В целом, нанолипосомы представляют собой тип доступного метода улучшения стабильности, замедленного высвобождения и биодоступности CUR. Нанолипосомы как своего рода носитель лекарственного средства в некоторых аспектах, таких как способы приготовления, технология и способ введения, постепенно созревают и широко используются.Благодаря постоянному глубокому пониманию нормальных тканей тела, групп поражений и материаловедения, нанолипосомы постепенно прогрессируют.

ПЭМ-изображения нанолипосом CUR, покрытых CS, с масштабной полосой ( A ) 20 нм и ( B ) 200 нм.

Примечание: Перепечатано с разрешения Shin GH, Chung SK, Kim JT, Joung HJ, Park HJ. Получение нанолипосом, покрытых хитозаном, для улучшения мукоадгезивных свойств куркумина с использованием метода инъекции этанола. Дж. Сельскохозяйственная Продовольственная Химия . 2013; 61 (46): 11119. Авторское право (2013) Американское химическое общество. 77

Сокращения: ТЕМ, просвечивающая электронная микроскопия; CS, хитозан; CUR, куркумин.

Однако некоторые проблемы все же остаются. Например, когда нанолипосомы попадают в системный кровоток, они легко фагоцитируются моноцитами-макрофагами. 80 После лечения они легко концентрируются на тканях богатых эндотелиальных клеток, таких как печень, селезенка и почки, которые занимают настолько большой диапазон, что специфичность нацеливания не является высокой, и эффективная доза на целевые области будет уменьшаться.В настоящее время основным способом решения проблемы является использование модификации ПЭГ или лиганда.

Липосомы CUR с длительной циркуляцией

Гидрофильные полимеры, такие как PEG, можно использовать для покрытия поверхности липосом с образованием липосом с длительной циркуляцией. Полимер образует стерический защитный слой, который может препятствовать связыванию белков плазмы с липосомами и тем самым уменьшать клиренс липосом посредством RES. Таким образом, липосомы способны обеспечивать длительное кровообращение. 81 , 82 Гуо и Ван 83 приготовили длинно циркулирующие ПЭГилированные липосомы CUR с использованием метода тонкопленочного диспергирования.Результаты показали, что средний размер частиц, коэффициент полидисперсности, дзета-потенциал и эффективность захвата составляли 115 ± 8 нм, 0,17 ± 0,02, -4,8 ± 0,4 мВ и 76,1% соответственно. Было продемонстрировано, что долго циркулирующие липосомы распределяются равномерно без агрегации. В сыворотке теленка размер частиц долго циркулирующих липосом не изменился через 12 часов. Следовательно, липосомы CUR с длительным циклом циркуляции ПЭГ-илированного CUR обладали большей стабильностью. You et al., , 84, приготовили липосомы с длительной циркуляцией CUR (CUR-LCL), используя метод инъекции этанола.Результаты показали, что средний размер частиц, дзета-потенциал, эффективность захвата и загрузка лекарственного средства CUR-LCL круглой формы составляли 110 ± 3,20 нм, -5,8 ± 0,87 мВ, 80,25% ± 1,61% и 2,06% ± 0,06% соответственно. Исследование высвобождения in vitro продемонстрировало, что CUR-LCL обладает эффектом замедленного высвобождения. После внутривенного введения хвоста период полужизни CUR-LCL у крыс был в 13 раз выше, чем у CUR, и в 1,8 раза больше, чем у липосом CUR. После хранения CUR-LCL при 4 ° C в течение 3 месяцев его улавливание не претерпело значительных изменений.В другом исследовании своего рода нанолипосомы с длительной циркуляцией CUR были приготовлены методом инъекции этанола. 85 Результаты показали, что средний диаметр липосом CUR составлял 136 ± 18 нм, а эффективность инкапсуляции составляла 88,27% ± 2,16%. Кроме того, не было изменений в эффективности инкапсуляции в течение 30 дней. В другом сообщении был приготовлен катионный липосома-ПЭГ-полиэтиленимин (PEI) для инкапсуляции гидрофобного CUR (). 86 ПЭМ проанализировал структуру и показал, что липосомы имели примерно сферическую форму с выступами в виде волос на поверхности.И средний размер липосом составлял от 258 нм до 269 нм, дзета-потенциал составлял +40 мВ, а эффективность инкапсуляции составляла 45% ± 0,2%. В эксперименте по высвобождению лекарств in vitro только 10-15% CUR высвобождались из липосом при 4 ° C, а 30% CUR высвобождались при 25 ° C через 120 часов.

ПЭМ-изображение CUR, нагруженного катионными липосомами и PEG-PEI, с масштабной полосой 100 нм.

Примечание: Перепечатано из Nanomedicine . 8 (3). Лин Ю.Л., Лю Ю.К., Цай Н.М. и др. Комплекс Lipo-PEG-PEI для инкапсулирования куркумина, усиливающий его противоопухолевое действие на чувствительные к куркумину и резистентные к куркумину клетки.Авторские права (2012) с разрешения Elsevier. 86

Сокращения: ТЕМ, просвечивающая электронная микроскопия; CUR, куркумин.

Лиганд-модифицированные липосомы CUR

Лиганды можно использовать для направления липосом к специфическим рецепторам. Таким образом, чтобы улучшить терапевтический эффект, добиться синергизма, уменьшить побочные эффекты, уменьшить дозировку, сократить период лечения и оказать специфическое целевое воздействие на организм с помощью высокоселективных препаратов, исследователи решили объединить CUR с лигандами и включить их в липосомы.Менг и др. 73 приготовили модифицированные витамином А липосомы CUR (V A -CUR-L), используя метод обратного испарения. Результаты при условии оптимального рецепта измеряли среднюю скорость инкапсуляции 89,67% ± 0,47%, а средняя скорость связывания для V A составляла 62,35% ± 0,77%. Продукт окисления фосфолипидов содержал 0,097 мкг / мг, что было ниже гемолитической дозы (0,1 мкг / мг). Это показало, что ПК имел хорошую стабильность в этом рецепте. Более того, V A -CUR-L показал значительный эффект замедленного высвобождения в экспериментах по высвобождению in vitro.В тесте на стабильность было обнаружено, что липосомы были более стабильными при хранении при 4 ° C, чем при 25 ° C в течение 30 дней. Рецепторы фолиевой кислоты (FR) сверхэкспрессируются во многих опухолевых клетках. Липосомы, модифицированные фолатом, нацелены на опухоли посредством эндоцитоза FR, который может обойти множественную лекарственную устойчивость. 87 Lu et al. 88 включили CUR и фолиевую кислоту в липосомы (F-CUR-L) с использованием метода тонкопленочного диспергирования. Размер, дзета-потенциал и эффективность загрузки лекарственного средства F-CUR-L составляли 182,3 ± 13,5 нм, -26.1 ± 4,3 мВ и 67,3% ± 8,0% соответственно. Липосомы имели удовлетворительную стабильность. Кроме того, 8 мкг / мл свободного CUR и F-CUR-L, соответственно, разбавляли PBS (pH 7,4) и инкубировали на водяной бане при 37 ° C в течение 0–240 мин. Составы F-CUR-L были хорошо диспергированы, в то время как свободный CUR в эквивалентном количестве F-CUR-L (666,7 мкг / мл) не мог быть растворен в том же количестве буфера PBS. Это продемонстрировало огромное улучшение растворимости в воде липосомных CUR. Таким образом, F-CUR-L в значительной степени улучшил стабильность и растворимость CUR.Липосомы куркумина, нацеленные на гиалуроновую кислоту (HA-CUR-L), получали методом обратного испарения. 89 Размер частиц был распределен равномерно, и средний размер частиц составлял 160 нм. Средняя скорость захвата и скорость связывания HA-CUR-L составляли 88,75% и 71,69 ± 0,45% соответственно. Общее количество накопленного in vitro высвобождения HA-CUR-L составляло 34,12%, в то время как CUR достигала 90,12%. А через 36 часов суммарное высвобождение HA-CUR-L и CUR составило 82,26% и 98,55% соответственно.Данные показали, что HA-CUR-L имеет пролонгированное высвобождение. В другом исследовании был приготовлен CUR, нагруженный нанолипосомами с 0,1% и 0,5% (мас. / Об.) Гиалуронатом натрия. 90 Оба состава были измерены с помощью криогенной электронной просвечивающей микроскопии и обнаружили, что форма была сферической с единственной мембраной. Когда CUR был инкапсулирован в липосомы гиалуроната натрия, средний диаметр и дзета-потенциал были меньше, чем у свободных липосом CUR. А эффективность улавливания повысилась с ~ 66% до ~ 79%.В исследованиях стабильности оба состава были более стабильными при комнатной температуре в течение 90 дней по сравнению со свободными липосомами CUR. Данные продемонстрировали, что гиалуронат натрия перспективен для лечения CUR. Впервые о липосомах было сообщено в 1965 году. С тех пор липосомы очень быстро развиваются из традиционных липосом. В настоящее время липосомы открывают огромный потенциал для развития CUR. Например, некоторые липосомы были применены в CUR и показали отличные характеристики в отношении эффективности захвата, стабильности, растворимости и биодоступности.Кроме того, эти липосомы CUR по-прежнему обладают отличными противораковыми свойствами.

Применение липосом CUR при раке

Липосомы CUR дают нам важный инструмент, улучшающий фармакокинетические свойства и терапевтическую ценность CUR. обобщает липосомные системы доставки CUR, используемые для лечения рака, включая рак легких, шейки матки, предстательной железы, груди, остеосаркомы (OS) и рака печени. Многочисленные исследования показали, что противораковые свойства CUR связаны с такими ферментами, как COX-2, AMPK, MMP, NADPH и LOX; факторы транскрипции, такие как NF-κB, AP-1, β-катенин и STAT-3, и протеинкиназы и факторы роста, такие как MAPK, AKT, JAK, VEGF, ERK, PKA и Bcl-2 (). 13 , 91 94 Более подробная информация обсуждается позже.

Модель была использована для иллюстрации многофункциональных мишеней липосом CUR для рака и воспаления с помощью промотора опухоли TPA, внеклеточных факторов роста, воспалительных цитокинов и маркеров апоптоза.

Сокращения: CUR, куркумин; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста.

Таблица 1

Перечень липосомальных систем доставки CUR при раке

Клетка карциномы легких LL / 2 у мышей CUR липосомы при раке предстательной железы 3 клетки рака предстательной железы человека 128 Рак Липосомы CUR на клетках Bel-7402
Тип рака Испытание Влияние Ref
Рак легких CUR липос Вызванные клетки LL / 2 застаиваются в фазе G2 / M 104
Липосомы CUR-PEG-PEI на клетках A549 Улучшенная доставка клеток
Лучшее противораковое действие
86 90
Влияние липосом β-CD-CUR на клетки A549 Улучшенный эффект ингибирования 105
CUR с катионными липосомами на основе холестерина на клетки A549 Более высокая цитотоксичность Рак шейки матки Катионные липосомы, нагруженные CUR, на клетках Hela и SiHa Увеличивают апоптоз клеток
Больше цит отоксичность
113
Липосомы CMD, нагруженные CUR, на клетках Hela Повышенная стабильность и доставка клеток
Защищены от утечки и более длительное время удерживания
Более высокая цитотоксичность
114
Повышенное поглощение лекарственного средства
Более высокое ингибирование с зависимостью от концентрации и времени
Обладает направленной активностью
121
Нанолипосомы CUR на клетках LNCaP и C4-2B Улучшенная биодоступность 904 122
Липосомы CUR с действием ресвератрола на самцов мышей B6C3F1 / J Повышенный уровень CUR в сыворотке и тканях простаты
Подавление роста клеток и индуцированный апоптоз
123
Рак молочной железы CUR клетки Ингибирует остановку клеточного цикла и индуцирует апо птоз с дозозависимостью
Повышенная биодоступность
78
Липосомы CUR-γ-CD на клетках MCF-7 Более высокая противоопухолевая активность
Меньшие побочные эффекты
128
Остеосаркома Церамид C6 на клетках KHOS Индуцированная задержка G2 / M
Повышенный цитотоксический эффект
133
Липосомы CUR-γ-CD на клетках KHOS Повышенное поглощение
Повышение эффективности
Лучше ингибировали пролиферацию клеток и индуцировали апоптоз 139
Катионные липосомы CUR на клетках HepG2 Проявляли более высокую цитотоксичность 106 9 Рак рака L-L из наиболее распространенных первичных злокачественных опухолей. 95 За последние 2 десятилетия заболеваемость раком легких в Китае увеличилась на 11%, а 80% первых клинически подтвержденных случаев находятся на поздней стадии. Число больных раком легких в Китае достигнет 1 миллиона, что к 2025 году будет самым большим в мире. 96 Распространенные методы лечения опухоли легкого включают хирургическую резекцию, лучевую терапию и химиотерапию. Несмотря на это, 5-летняя выживаемость составляет всего 16%, хотя новые лекарства против рака легких, такие как лекарства, направленные на ангиогенез, лекарства, нацеленные на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), белковые пептиды против рака легких и антитела к раку легких. были разработаны препараты. 97 102 Недавно в исследовании сообщалось, что нанолипосомы с использованием гиалуроната натрия и триметил CS образуют полимер-глицеросомы, которые могут эффективно доставлять CUR в легкие, чтобы улучшить терапевтический индекс CUR. 103 В последнее время во многих исследованиях сообщалось, что липосомы CUR обладают противораковой активностью. Ван и др. 104 приготовили липосомы CUR, используя метод инъекции этанола. Модель карциномы легких Льюиса на мышах была создана и использована для оценки противоопухолевого эффекта липосом CUR методом МТТ.Правые задние лапы 12 самок мышей в возрасте 6 недель инокулировали 5 × 10 5 LL / 2 клетками. Опытной группе вводили CUR-липосомы по 200 мкл / день внутривенно в течение 2 недель, контрольной группе вводили физиологический раствор. Результаты показали, что с увеличением концентрации препарата с 5 мкг / мл до 40 мкг / мл выживаемость клеток постепенно снижалась. И процент распределения клеток 40 мкг / мл CUR-липосом (43,6% ± 1,3%) был меньше, чем в контрольной группе (51,3% ± 2,1%) в S-фазе, в то время как процент распределения клеток липосом (19.1% ± 0,4%) была выше, чем в контрольной группе (10,3% ± 0,87%) в фазе G2 / M. Было продемонстрировано, что липосомы CUR заставляли клетки LL / 2 стагнировать в фазе G2 / M. Кроме того, было замечено, что липосомы ингибируют ангиогенез опухоли. Таким образом, липосомы CUR значительно ингибировали рост опухолевых клеток LL / 2 и обладали более сильным противораковым действием. В другом исследовании Lin et al. 86 получили CUR, инкапсулированный катионными липосомами и PEG-PEI, и протестировали на CUR-чувствительных клетках A549. IC 50 липосом и свободного CUR равнялось 1.4 ± 0,1 мкМ и 30,0 ± 9,5 мкМ, соответственно, что продемонстрировало, что липосомы были более эффективными, чем свободные CUR. Было показано, что липосомы CUR-PEG-PEI быстро накапливаются в цитозоле в течение 2,5 часов инкубации, в то время как свободный CUR не обнаруживался в течение 4 часов. Кроме того, липосомы CUR-PEG-PEI показали, что 1,5 мкг CUR накапливались в клетках в течение 2,5 часов и продолжали постепенно увеличиваться. Эти результаты показывают, что липосомы увеличивают доставку CUR в клетки A549, что увеличивает цитотоксическую эффективность препарата.Для увеличения растворимости и противораковых свойств CUR, комплексы включения β-циклодекстрин-CUR (βCD-C) были приготовлены и инкапсулированы в липосомы Rahman et al. Липосомы βCD-C эффективно ингибировали пролиферацию клеток рака легкого A549. 105 Средняя эффективная доза (ED 50 ) липосом βCD-C и свободного CUR составляла 2,9 мкМ и 1,5 мкМ, соответственно. Апиратикул и др. 106 синтезировали катионные липосомы на основе СН. ED 50 CUR и липосомальной CUR составляла 10 мкМ и 50 мкМ, соответственно, что демонстрирует, что цитотоксичность в отношении клеток A549 инкапсулированных в липосомы CUR имела в пять раз более высокую активность, чем активность свободной CUR.Кроме того, было обнаружено, что липосомы не были токсичными для нормальных клеток, даже когда значение IC 50 составляло до 600 мкМ, что позволяет предположить, что липосомы CUR имеют довольно низкие побочные эффекты на нормальные клетки.

Рак шейки матки

Рак шейки матки — второй по распространенности тип злокачественных опухолей у женщин во всем мире. Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ) была определена как основная причина рака шейки матки, особенно типов ВПЧ16 и ВПЧ18. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется 50 новых случаев заболевания и 274 000 случаев смерти.Среди них> 83% случаев приходится на развивающиеся страны. 107 110 Сообщалось, что катионные липосомы могут избирательно накапливаться в опухолевых эндотелиальных клетках сосудов, так что катионные липосомы производятся из противоопухолевых носителей, которые нацелены на опухолевые сосуды для снижения токсичности противоопухолевых препаратов. 111 , 112 CUR-нагруженные катионные липосомы были получены Saengkrit et al. 113 с использованием обычного метода гидратации тонкой пленки и исследовали ингибирующую активность против HPV18- и HPV16-положительных клеток.Результаты показали, что половина максимальной ингибирующей концентрации клеток Hela и SiHa составляла 21 мкМ и 16 мкМ соответственно. Причина, по которой нагруженные CUR катионные липосомы проявляют большую цитотоксичность, чем свободные липосомы, может быть вызвана зарядом гибели клеток. Анализ апоптоза показал, что чем больше был поверхностный заряд липосом, тем сильнее был противоопухолевый эффект CUR. При той же концентрации CUR нагруженные CUR катионные липосомы демонстрировали постепенный нарастающий апоптоз, в то время как в свободных липосомах не было признаков повреждения клеток.Huang et al. , 114, использовали карбоксиметилдекстран (CMD) для модификации липосом, нагруженных CUR, для повышения противоопухолевой эффективности CUR в отношении клеток Hela. Было обнаружено, что CMD-Cur-Lip оставался стабильным в течение по крайней мере 72 часов после инкубации с телячьей сывороткой. В клетках HeLa липосомная инкапсуляция усиливала цитотоксичность CUR. С увеличением концентрации CUR все группы показали более высокую цитотоксичность, среди которых CMD-Cur-Lip проявил самую сильную цитотоксичность. IC 50 CMD-Cur-Lip составляла 6,6 мкМ по сравнению со свободной CUR (24.8 мкМ). Следовательно, липосомы CUR оказались более эффективными.

Рак простаты

Рак простаты (РПЖ) — одна из самых распространенных злокачественных опухолей у пожилых мужчин. По заболеваемости он занимает первое место в США среди всех злокачественных опухолей у мужчин. 115 За последние несколько лет он значительно увеличился в Китае. Эндокринная терапия — это основной метод лечения РПЖ. Но после лечения в течение 14–30 месяцев почти у всех пациентов постепенно разовьется андрогеннезависимый рак простаты (AIPC). 116 119 Радиотерапия, химиотерапия и биологическое лечение имеют ограниченную эффективность. Наконец, средний период выживания составляет <20 месяцев. Аномальная активация сигнала рецептора андрогена (AR) в AIPC играет важную роль. Однако CUR может снижать активность транскрипции и подавлять экспрессию AR. 120 Tian et al. 121 исследовали противоопухолевую эффективность и биохимические механизмы, запускаемые липосомами CUR в клетках PC-3 человека.Анализ МТТ показал, что по сравнению со свободной CUR выживаемость клеток PC-3, обработанных липосомами CUR, была ниже в зависимости от концентрации и времени. Используя флуоресцентный микроскоп и ВЭЖХ для исследования поглощения липосом CUR клетками PC-3, было обнаружено, что липосомы могут способствовать поглощению CUR клетками, а продолжительность интенсивности флуоресценции клеток была сильнее и продолжительнее, чем в контрольной группе. Методы полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и вестерн-блоттинга, соответственно, использовали для определения экспрессии ММР-2-матричной РНК (мРНК) и уровней белка.Затем результаты показали, что с увеличением концентрации липосом CUR, MMP-2-мРНК и уровень ее экспрессии белка постепенно снижались. Таким образом, испытание предполагало, что липосомы CUR стимулировали клетки PC-3, поглощающие липосомы, содержащие лекарственное средство, чтобы усилить цитотоксичность внутриклеточных лекарств. Одновременно происходило ингибирование клеток PC-3 за счет подавления уровней MMP-2. Липосомы CUR обладают длительной активностью. Thangapazham et al. 122 получили нанолипосомы CUR, содержащие фосфолипиды: CH: CUR в соотношении 90:10:10 (мас. / Мас.).Клетки PCa LNCaP и C4-2B использовали для исследования эффективности различных концентраций нанолипосом, нагруженных CUR, и свободных CUR с помощью МТТ при 570 нм. Результаты показали, что клетки LNCaP были более чувствительны к нанолипосомным CUR, чем клетки C4-2B. После 48 ч инкубации нанолипосомный CUR приводил к гибели 70–80% клеток, в то время как свободному CUR требовались в 10 раз более высокие дозы для достижения аналогичного ингибирования. Таким образом, исследование показало, что нанолипосомы улучшают биодоступность CUR. В другом исследовании Narayanan et al. 123 инкапсулировали CUR и ресвератрол в липосомы и изучили их химиопрофилактический эффект на РПЖ у самцов мышей B6C3F1 / J.Липосомы значительно повышали уровень CUR в сыворотке и тканях простаты ( P <0,001). Исследование in vitro показало, что CUR плюс ресвератрол эффективно ингибируют рост клеток и индуцируют апоптоз. Исследования in vivo показали, что липосомы значительно снижали рост аденокарциномы предстательной железы ( P <0,001). Молекулярные мишени CUR при раке простаты включают Akt, циклин D1 и AR.

Рак груди

Рак груди — это распространенная злокачественная опухоль, представляющая серьезную угрозу для жизни женщин.Данные о заболеваемости и смертности от рака груди постепенно увеличиваются. При этом кажется, что пациенты молодеют. Помимо хирургического вмешательства и лучевой терапии, основным лечением является химиотерапия. Но побочные реакции на химиотерапию значительно снижают качество жизни пациента. 124 , 125 CUR было продемонстрировано, что он оказывает ингибирующее действие на клетки рака груди. 126 , 127 Hasan et al. 78 приготовили нанолипосомный CUR и оценили его противоопухолевую активность на клетках MCF-7.Нанолипосомальный CUR показал значительный ингибирующий эффект на клетки рака молочной железы MCF-7 в зависимости от дозы. В этом контексте CUR может вызывать остановку клеточного цикла и индуцировать апоптоз. Таким образом, нанолипосомы увеличивают биодоступность CUR, что помогает усилить его влияние на пролиферацию клеток. В другом исследовании липосомный комплекс 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин / CUR показал многообещающий противораковый потенциал как in vitro, так и in vivo против линии клеток рака молочной железы MCF-7. 128 IC 50 липосом-γ-CD, нагруженных CUR, было 11.5 ± 1,1 мкг / мл по сравнению со свободным CUR (20 ± 1,8 мкг / мл). Кроме того, исследование показало, что липосомы CUR не имели побочных эффектов даже при самой высокой концентрации 28 мкг / мл. Более того, CUR в сочетании с паклитакселом (PTX), которые были инкапсулированы в липосомы, значительно ингибировали рост клеток MCF-7 по сравнению с CUR или только PTX. Было продемонстрировано, что липосомы могут эффективно доставлять как CUR, так и PTX к опухолевым клеткам. 129

Остеосаркома

OS — это первичный рак кости, который обычно возникает в более длинных костях у детей и подростков, особенно в дистальном отделе бедренной кости и проксимальном отделе большеберцовой кости. 130 , 131 Керамиды являются сфинголипидами и играют важную роль в дифференцировке клеток, остановке клеточного цикла, апоптозе, ингибировании роста и старении. 132 CUR продемонстрировал мощную противораковую активность против всех стадий рака из-за его действия на NF-κB, TNF-α, VEGF, циклооксигеназу, MMP и многие другие молекулы передачи сигналов. Следовательно, предоставление экзогенного церамида вместе с CUR может быть полезной комбинацией для лечения раковых клеток. Dhule et al. 133 объединили CUR с церамидом C6 в липосомных наночастицах для изучения противоопухолевого потенциала против линий клеток OS.Были приготовлены три препарата липосом: липосомы CUR, липосомы C6 и липосомы C6-CU. Результаты показали, что по сравнению с липосомами CUR цитотоксический эффект был улучшен липосомами CU-C6 в 1,5 раза в случае клеточных линий MG-63 и KHOS. Важно отметить, что липосомы C6-CU менее токсичны. Кроме того, анализы клеточного цикла на клеточной линии KHOS показали, что липосомы C6-CU индуцируют остановку G2 / M за счет активации циклина B1 и индуцируют остановку G1 за счет подавления циклина D1, тогда как липосомы CUR индуцируют только задержку G2 / M и только липосомы C6. вызвал остановку G1.Таким образом, липосомы C6-CU усиливали цитотоксический эффект и подтверждали потенциал комбинированной лекарственной терапии. В другом исследовании были синтезированы липосомы-γ-CD, нагруженные CUR, и оценивалось их противораковое действие на клетки KHOS. 128 Результаты показали, что клетки KHOS обладают сильной чувствительностью к липосомам с IC 50 6,4 ± 0,7 мкг / мл. И цитотоксические эффекты липосом были в три-четыре раза сильнее, чем у нелипосомальных составов (IC 50 : 22,8 ± 1,9 мкг / мл). Данные продемонстрировали, что липосомная композиция способствовала поглощению CUR клетками KHOS и была более эффективной, чем свободная CUR.

Рак печени

Рак печени — распространенный вид рака и основная причина смерти от рака в Китае. В областях регистрации рака в 2009 году заболеваемость раком печени составляла 28,71 на 100 000, что сделало его четвертым по распространенности раком в Китае. Смертность от рака печени составила 26,04 / 100 000, что делает его второй ведущей причиной смерти от рака в Китае. 134 Заболеваемость и смертность от рака печени в последние годы во всем мире оставались высокими. В 2010 году заболеваемость и смертность от рака печени составляли 27.29/100 000 и 23,76 / 100 000, соответственно, тогда как в 2012 году значения составляли 22,3 / 100 000 и 21,4 / 100 000 соответственно. 135 Эти данные подтвердили, что рак печени был распространенным и смертельным раком в Китае. Сообщалось, что CUR оказывает противогепатомный эффект. CUR индуцировал апоптоз клеток рака печени главным образом посредством 3 механизмов: 1) регулируют связанные с апоптозом белки, включая Bcl-xl и Bcl-xs. 2) Контролировать высвобождение цитохрома С и АФК. 3) Отрегулируйте циклин и индуцируйте остановку клеточного цикла, включая пути каспазы-3 и каспазы-8.Кроме того, CUR может привести к повреждению митохондриальной и ядерной ДНК в раковых клетках печени, особенно ее митохондриальной ДНК. 136 138 В исследовании Ли и др. 139 изучалось ингибирующее действие липосом CUR на клетки Bel-7402 после хранения до 12 месяцев. С течением времени ингибирующие эффекты пролиферации клеток Bel-7402 и индукции апоптоза не показали значительного снижения. На 12-м месяце угнетающее действие препарата (0.25 мкг / мл, 5 мкг / мл и 10 мкг / мл) были очень слабыми, но все же имели определенный эффект. Скорость апоптоза липосом CUR составила 63,7% ± 7,2% на 12-м месяце, в то время как апоптоз раствора CUR составил 9,2% ± 3,5%. Таким образом, липосомы значительно улучшили эффект CUR на ингибирование размножения Bel-7402 и индукцию апоптоза. В другом исследовании были синтезированы катионные липосомы на основе CH в качестве носителей для доставки лекарств для CUR. 106 Была оценена цитотоксичность CUR в свободной и инкапсулированной липосомами линии клеток HepG2.Результаты показали, что значения ED 50 липосом и свободной CUR составляли 4 мкМ и 30 мкМ соответственно. Предполагается, что катионные липосомы проявляют цитотоксичность в 7,5 раз выше, чем свободные CUR. Такой эффект частично опосредован подавлением экспрессии bcl-2 и повышением уровня bax. Другое исследование показало, что CUR может подавлять рост и ангиогенез опухоли и значительно снижать экспрессию COX-2 и VEGF в тканях рака печени HepG2. 140 , 141 CUR был способен подавлять возникновение капилляров и образование связанной гетерогенной сети.Таким образом, неоваскуляризация была в некоторой степени подавлена.

Заключение

CUR оказывает терапевтическое действие при многих типах рака, включая рак легких, шейки матки, простаты, груди, OS и печени. Однако активность CUR in vivo ограничена из-за его плохой растворимости и низкой биодоступности. Липосомы представляют собой эффективную систему доставки лекарств от CUR. Как мы обсуждали в этом обзоре, липосомы могут усиливать противоопухолевую и фармакологическую активность CUR за счет улучшения фармакокинетики и фармакодинамики и снижения дозировки, необходимой для воздействия на опухоль.В частности, CUR был включен в липосомы с различными носителями, такими как CS, витамин A, фолиевая кислота, гиалуроновая кислота, β-CD, CMD, диоксид кремния и конъюгаты PEG. Кроме того, комбинация лекарств, инкапсулированная в липосомные наночастицы, может также сенсибилизировать раковые клетки, такие как CUR и церамид C6 в клеточной линии OS. Следовательно, комбинация CUR и липосом может быть идеальной стратегией в клинической практике для лечения рака. С постоянным развитием липосом липосомы CUR будут более оптимизированы.Между тем, клиническое применение CUR будет расширяться.

Липосомальный куркумин и его применение при раке

Реферат

Куркумин (CUR) — это полифенольное соединение желтого цвета, полученное из куркумы. Он широко используется для лечения многих типов заболеваний, включая рак легких, шейки матки, простаты, груди, костей и печени. Однако его эффективность была ограничена из-за плохой растворимости в воде, низкой биодоступности и быстрого метаболизма и системного выведения.Чтобы решить эти проблемы, исследователи попытались изучить новые системы доставки лекарств, такие как липосомы, твердая дисперсия, микроэмульсии, мицеллы, наногели и дендримеры. Среди них липосомы были наиболее изучены. Липосомный состав CUR оказывает более сильное ингибирующее действие на рост и проапоптотическое действие на раковые клетки. Этот обзор в основном посвящен приготовлению липосом, содержащих CUR, и их использованию в терапии рака.

Ключевые слова: куркумин, липосомы, доставка лекарств, биодоступность, рак

Введение

Рак является ведущей причиной смерти во всем мире.Это заболевание, характеризующееся генетическими мутациями и эпигенетическими изменениями, которые частично могут быть вызваны факторами окружающей среды, включая окислительный стресс. 1 Лечение рака варьируется и обычно включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию. В последние годы набирает обороты молекулярная таргетная терапия и иммунотерапия. Дополнительные терапевтические методы, такие как традиционные китайские лекарства, также широко используются, особенно в Азии. 2 , 3 Химиотерапия является основным методом лечения метастатических опухолей. 4 Однако это связано с серьезными побочными эффектами, такими как подавление костного мозга, нейротоксичность, желудочно-кишечные реакции и повреждения печени и почек. 5 Кроме того, химиотерапевтические препараты могут вызывать множественную лекарственную устойчивость, что приводит к неэффективности лечения при рецидиве заболевания. 6 , 7

Некоторые экстракты растений показали интересные противораковые свойства без серьезных побочных эффектов цитотоксических агентов. Среди них куркумин (CUR), обладающий противовоспалительной активностью, также показал активность против рака через множество механизмов, включая ингибирование инициации, прогрессирования, инвазии и метастазирования раковых клеток.Venkata et al., , 8, обсуждали противовоспалительную и противоопухолевую активность CUR и их взаимосвязь. Было показано, что CUR действует на протеинкиназы MAPK, Akt и Bcl-2; 9 12 факторы транскрипции NF-κB, AP-1 и STAT-3 13 20 и ферменты, такие как COX-2, матриксные металлопротеиназы (MMP) и LOX. 21 23 Хотя CUR обладает многочисленными фармакологическими свойствами, его низкая растворимость в воде (≤0.125 мг / л), низкая биодоступность, быстрый метаболизм и быстрое системное выведение являются препятствиями для его клинического применения. Оптимальные фармакологические эффекты требуют пероральной дозы> 8,0 г / день. 24 Повышение биодоступности CUR является серьезной проблемой.

В предыдущие десятилетия для преодоления плохой абсорбции и других ограничений CUR использовались различные стратегии, такие как липосомы, твердая дисперсия, комплекс, эмульсия, мицеллы, наногели и микросферы. Song et al 25 разработали твердую дисперсию CUR с d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинатом (TPGS) и маннитом и показали, что растворимость, скорость растворения, пероральная биодоступность и проницаемость клеток CUR были увеличены.Исследование Singh et al. 26 показало, что комплекс наночастиц диоксида кремния-CUR, конъюгированный с гиалуроновой кислотой, улучшает стабильность, захват и цитотоксичность CUR на раковых клетках COLO-205. Шинде и Девараджан 27 сообщили, что микроэмульсии, состоящие из докозагексаеновой кислоты, могут эффективно доставлять CUR в мозг и ингибировать рост клеточной линии глиобластомы человека U-87MG in vitro. Wei et al. 28 продемонстрировали, что наногель холестерил-гиалуроновой кислоты CUR проявляет превосходную растворимость и длительное высвобождение лекарственного средства в физиологических условиях и эффективно ингибирует клетки аденокарциномы поджелудочной железы человека MiaPaCa-2.Jyoti et al. 29 исследовали хитозановые (CS) микросферы CUR и показали, что микросферы улучшают растворимость и терапевтический индекс CUR в клетках HT-29. Кроме того, сообщалось, что серия CUR, нагруженных мезопористым кремнеземным материалом, продемонстрировала более высокую пероральную биодоступность и клеточное поглощение и значительно увеличила апоптоз клеток A549, MCF-7 и B16F10 по сравнению с CUR. 30 32 Новый носитель лекарственного средства, состоящий из альгината натрия, композита наночастиц оксида железа, покрытого двухслойным гидроксиапатитом (IONP / HAp-NaAlg), был синтезирован методом соосаждения и использован для доставки CUR в течение 7 дней. 33 CUR, инкапсулированный в полимерные наночастицы, показал более высокую растворимость и повышенную биодоступность. 34 CUR был инкапсулирован в наночастицы бычьего сывороточного альбумина методом соосаждения и показал более высокую цитотоксичность в отношении клеток A549, клеток HepG2 и RAW264.7 по сравнению со свободным CUR при той же концентрации лекарственного средства. 35 Среди носителей лекарств липосомы широко изучались в течение многих лет и показали довольно многообещающие перспективы доставки CUR in vivo.Липосомы — это фосфолипидные двухслойные везикулы, которые могут нести как гидрофобные, так и гидрофильные лекарственные средства. 36 Липосомы используются для доставки противоопухолевых лекарств и способны изменять биораспределение и клиренс молекул лекарств. 37 , 38 Липосомы, введенные внутривенно (в / в), после попадания в организм поглощаются ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Липосомальные препараты в основном накапливаются в печени, селезенке, легких, костном мозге или других тканях и органах, чтобы улучшить терапевтический индекс лекарств и уменьшить их побочные эффекты. 39 Кроме того, липосомы готовятся легко, а технология приготовления отработана. С широким применением липосом было разработано больше новых липосом, таких как липосомы с длительной циркуляцией и липосомы, модифицированные лигандами, для продления времени действия лекарств в крови и нацеливания на различные виды рака. Исследование показало, что ПЭГилированные липосомы митомицина С захватываются клетками и собираются в целевом участке из-за эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR). 40 Недавно было показано, что модифицированные фолатом нанолипосомы, нагруженные доксорубицином, эффективно подавляют рост клеток меланомы B16F10.Липосомы, модифицированные фолатом, улучшили противоопухолевую эффективность и снизили системную токсичность доксорубицина. 41 Таким образом, комбинация CUR и липосом должна повышать стабильность, биодоступность, свойства нацеливания и противоопухолевую эффективность CUR. Цель этого обзора — познакомить с методом приготовления и применением липосом при CUR и их воздействием на терапию рака.

CUR

Физические свойства

CUR — это природное соединение желтого цвета, выделенное из корневища куркумы. Curcuma longa , которая принадлежит к семейству Zingibaraceae и широко выращивается в Юго-Восточной Азии.Это липофильная молекула, которая легко проникает через клеточную мембрану. Существует три основных типа куркуминоидов, включая 1,7-бис-4-гидрокси-3-метоксифенилгепта-1,6-диен-3,5-дион (CUR I, ~ 77%), 1,4-гидрокси- 3-метоксифенил-7,4-гидезоксифенил-гепта-1,6-диен-3,5-дион (деметокси CUR II, ~ 17%) и 1,7-бис-4-гидезоксифенил-гепта-1,6-диен -3,5-дион (бисдеметокси CUR III, ~ 3%) (). 42 Основным коммерческим CUR является CUR I, который относится к классу IV системы биофармацевтической классификации (BCS). 43 Молекулярная формула, молекулярная масса и температура плавления CUR I следующие: C 21 H 20 O 6 , 368,37 г / моль и 183 ° C, соответственно. И он чрезвычайно чувствителен к свету, а температура мало влияет на его стабильность даже при 250 ° C. В растворе, когда значение pH> 5, CUR I нестабилен, и скорость его разложения значительно увеличивается с увеличением значения pH раствора. Trans -6- (4′-Гидрокси-3′-метоксифенил) -2,4-диоксо-5-гексеналь является основным продуктом разложения, а ванилин, феруловая кислота и ферулоилметан являются продуктами разложения второстепенными. 44 , 45

Структуры трех основных куркуминоидов.

Сокращение: CUR, куркумин.

Фармакология

CUR — это многофункциональное соединение из природного растения, обладающее различными терапевтическими свойствами, такими как заживление ран, противовоспалительное, антиканцерогенное, антибактериальное, спазмолитическое, антикоагулянтное и противоопухолевое (). 46 , 47 Фактически было показано, что CUR сильно ингибирует активность NF-κB и пути, связанные с NF-κB, для индукции клеточного апоптоза.NF-κB играет очень важную роль в установлении связи между воспалением и раком. 14 , 48 Более того, CUR безопасен и хорошо переносится даже в очень высоких дозах. Cheng et al., , 49, изучали безопасность CUR у людей и показали, что CUR при ежедневном приеме 8 г в течение 3 месяцев не оказывал токсического действия.

Фармакологическая активность КУР.

Сокращение: CUR, куркумин.

Фармакокинетические свойства CUR были тщательно изучены.Сообщалось, что он плохо растворяется в воде (≤0,125 мг / л) и имеет очень низкую биодоступность. 50 В более ранней статье Schiborr et al. 51 исследовали поведение абсорбции CUR у мышей при пероральном введении и внутрибрюшинной инъекции. Было обнаружено, что содержание CUR в группе перорального введения (в дозе 50 мг / кг) было ниже предела обнаружения в плазме, печени и головном мозге через 30 мин, в то время как в группе инъекции (в дозе 100 мг / кг) было 4–5 мкг / г.В другом исследовании 100 мг / кг CUR вводили мышам в хвостовую вену. Концентрации CUR в печени, почках, легких и сердце через 20 мин, определенные с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), составляли 8,00 мкг / г, 0,35 мкг / г, 0,17 мкг / г и 0,06 мкг / г соответственно. Через 40 минут CUR можно было измерить только в печени с 0,04 мкг / г. Через 100 мин ни в каких тканях не было обнаружено CUR. 52 Таким образом, было высказано предположение, что метаболизм CUR у мышей был быстрым. Совсем недавно накопленная моча здоровых самцов крыс от 0 до 16 часов была проанализирована после введения 500 мг / кг CUR с помощью тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (LC / MS-MS), и было обнаружено, что основными метаболитами CUR были тетрагидрокуркумин. , дигидрокуркумин, гексагидрокуркумин и их производные глюкуроновой кислоты (). 53 В то же время CUR абсорбируется после перорального приема и может быть обнаружен с помощью ВЭЖХ. После перорального приема CUR в плазме присутствовало небольшое количество CUR, в то время как содержание глюкозидной кислоты и сульфата CUR было выше, чем у человека. 54 , 55 Другое исследование показало, что высокие пероральные дозы CUR (эквивалентные пероральному CUR для 1,2 г / кг) содержали только CUR в наномолярной концентрации в плазме, ткани слизистой оболочки печени и толстой кишки, что продемонстрировало биодоступность CUR очень низкий.Биодоступность CUR при пероральном введении крысам (200 мг / кг) составила всего 4,13%. 56 В исследовании Kaminaga et al. 57 сообщается, что уровни CUR в сыворотке крови оставались на уровне 50 нг / мл при пероральном введении 10–12 г / мл CUR людям.

Основные метаболиты CUR у крыс и людей.

Сокращение: CUR, куркумин.

Методы приготовления липосом CUR

Липосомы должны быть эффективным носителем для повышения стабильности, биодоступности и свойств нацеливания CUR ().Методы приготовления липосом CUR включают тонкопленочный метод, метод замораживания-оттаивания, метод инъекции, метод обращенно-фазового испарения и т. Д.

Базовая структура липосом CUR.

Примечания: Диаметр липосом CUR варьируется от 25 нм до 1000 нм с одним фосфолипидным бислоем, включая гидрофобный хвост и гидрофильную головку в водном растворе. Липосомы имеют глобулярную форму, где есть центральное водное пространство и внешний липидный бислой. Как липофильный препарат, CUR полностью распределялся во внешнем липидном бислое.

Сокращение: CUR, куркумин.

Традиционные методы приготовления липосом CUR

Тонкопленочный метод
Тонкопленочный метод диспергирования

Сначала фосфолипиды, холестерин (CH) или другие липоиды и жирорастворимые препараты смешивают в органическом растворителе. Во-вторых, растворитель упаривают на роторном испарителе в вакууме. Когда появляется однородная пленка, добавляют водный буфер для гидратации липидов с образованием липосом. Lin et al 58 приготовили липосомы CUR для инъекции с использованием этого метода.Липосомы представляли собой желтый порошок. При осторожном добавлении воды для инъекций порошок быстро диспергировался в воде и образовывал желтую полупрозрачную коллоидную суспензию. Затем были оценены характеристики липосом CUR, и было обнаружено, что средний размер частиц составлял 120,1 нм, дзета-потенциал составлял -50,5 мВ, эффективность захвата составляла 95,45% ± 0,86% и количество загружаемого лекарственного средства составляло 4,1% ± 0,1%. По сравнению с инъекцией CUR, в показателях не наблюдалось значительного изменения в ускоренном тесте. Следовательно, липосомы эффективно улучшили стабильность CUR.В другом отчете Чен и др. 59 разработали липосомы CUR, покрытые N -триметилхитозанхлоридом (TMC) методом тонкопленочного диспергирования. Липосомы состояли из фосфатидилхолина сои (PC), CH и D-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцината. Результаты показали, что эффективность захвата, эффективность загрузки лекарственного средства, размер частиц и дзета-потенциал липосом TMC-CUR составляли 86,67% ± 1,34%, 2,33% ± 0,09%, 657,7 нм и +15,64 мВ, соответственно. Фармакокинетические параметры липосом TMC-CUR составили C max = 46.13 мкг / л, t 1/2 = 12,05 часа и AUC = 416,58 мкг / л · час, соответственно, тогда как для липосом CUR без покрытия были C max = 32,12 мкг / л, t 1/2 = 9,79 ч и AUC = 263,77 мкг / л · ч. Было продемонстрировано, что липосомы TMC-CUR увеличивают биодоступность CUR. Gu et al 60 приготовили покрытые карбополом липосомы CUR, используя метод тонкопленочной дисперсии. Эффективность инкапсуляции липосом CUR (88,00% ± 2,7%) несколько снизилась по сравнению с липосомами CUR без покрытия (89.21% ± 2,3%). Однако липосомы CUR, покрытые карбополом, после перорального введения крысам показали, что относительная биодоступность составила 281%, что в 2,22 раза больше, чем у липосом CUR без покрытия.

Метод тонкопленочного ультразвукового диспергирования

Метод тонкопленочного диспергирования дает большие и многослойные везикулы (MLV), которые можно преобразовать в маленькие однослойные везикулы (SUV) размером 0,25–1 мкм посредством обработки ультразвуком. Sun et al. 61 приготовили новые липосомы CUR с CUR, гидрированным лецитином, CH и поли (амидоаминовыми) дендримерами и дендронами (PAMAM) липидными глобулами в соотношении 1: 20: 3.26: 1,6 (об. / Об.) С использованием метода тонкопленочного ультразвукового диспергирования. Результаты показали, что средний размер частиц липосом CUR составлял 97,08 нм, а эффективность захвата составляла 99,37% ± 0,89%. Стабильность была благоприятной, не было никаких видимых изменений, даже если он был помещен при комнатной температуре на 3 месяца. Когда липосомы помещали в водяную баню при 50 ° C, 70 ° C или 80 ° C на 30 минут, видимых изменений не наблюдалось, и эффективность захвата CUR практически не влияла. Показано, что липосомы обладают отличной термотолерантностью.В условиях раствора соляной кислоты толерантная максимальная концентрация липосом CUR составляла 1 моль / л. А ниже максимальной концентрации не наблюдалось такой активности, как помутнение или агрегация. Таким образом, тонкопленочная ультразвуковая дисперсия может использоваться для приготовления липосом CUR, которые могут выдерживать кислые условия, возникающие после перорального введения.

Тонкопленочный метод гидратации для CUR

Вкратце, раствор CUR в этаноле и раствор липидов в хлороформе добавляли в круглодонную колбу.Затем органический растворитель выпаривали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя до образования тонкой пленки. Круглую колбу в вакуумном сушильном шкафу оставляли на ночь для удаления остаточного растворителя. Затем тонкую пленку липидов гидратировали с использованием деионизированной воды при 4 ° C в течение ночи. Затем раствор обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин при той же температуре. 62 Pamunuwaa et al. 63 приготовили липосомы CUR с положительным и отрицательным зарядом, используя метод тонкопленочной гидратации. Состав липосом CUR с положительным гибридным зарядом (PHL) включал 200 мг PC яичного желтка, 10 мг CUR, 25 мг CH, полисорбат 80 и стеариламин (SA), соответственно, в то время как липосомы CUR с отрицательным гибридным зарядом (NHL) не содержал SA.Результаты показали, что эффективность инкапсуляции и нагрузочная способность PHL и NHL составляли (54,5 ± 2,2)% и (77,8 ± 5,7)% и (1,9 ± 0,1)% и (3,0 ± 0,2)% соответственно. Кроме того, размер частиц и дзета-потенциал PHL и NHL составляли (265,3 ± 3,3) нм и (225,7 ± 5,0) нм и (+ 48,2 ± 0,8) мВ и (-48,7 ± 1,7) мВ, соответственно. Эксперимент по высвобождению in vitro, NHL (21%) продемонстрировал более быстрое среднее высвобождение CUR по сравнению с PHL (9%) через 24 часа, что продемонстрировало, что заряд липосом оказывает значительное влияние на свойства высвобождения липосомных CUR при включении SA в липидный бислой может быть стратегией для достижения эффекта медленного высвобождения CUR из липосом.Более того, количество отложения NHL на коже (8,6 ± 1,4 мкг / см 2 ) было выше, чем PHL (2,5 ± 0,5 мкг / см 2 ) при использовании иссеченной кожи уха свиньи. Таким образом, липосомы CUR с положительным гибридным зарядом показали благоприятное поведение медленного высвобождения. В другом исследовании CUR был включен в липосомы в виде образования комплексов гидропропил-β- или гидроксипропил-γ-циклодекстрина (HPβCD или HPγCD) методом тонкопленочной гидратации. 64 Результаты показали, что средний диаметр различных липосомных композиций CUR находится в диапазоне 96.8 нм и 130,3 нм, а значения дзета-потенциала, измеренные для всех типов липосом CUR, были слегка отрицательными, но близкими к нулю. Что касается эффективности загрузки для CUR, HPγCD увеличил ее в 2,02 раза по сравнению с CUR без нагрузки. Между двумя типами CD комплекс HPγCD, содержащий липосомы, продемонстрировал в 1,41–1,55 раза более высокую эффективность загрузки. Эксперимент по стабильности показал, что образование комплекса оказывало значительный стабилизирующий эффект только в условиях низкой концентрации CUR. Кроме того, комплекс HPβCD обеспечивает более высокую стабилизацию (по сравнению с HPγCD).Таким образом, гибридные композиции CUR-в-CD-в-липосомах значительно улучшили растворимость и стабильность CUR. В другом исследовании, нагруженный липосомами CUR с четырьмя липидными композициями, включая соевый фосфатидилхолин (SPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) и смесь DPPC + DPPG (7: 3, м / м), были приготовлены с помощью тонкой пленки. техника гидратации соответственно. 65 Сферическая форма и бислой наблюдались в четырех липосомах CUR. Было обнаружено, что все изученные липосомы более стабильны с точки зрения размера, индекса полидисперсности (PDI), поверхностного заряда, термического поведения, эффективности инкапсуляции и характеристик высвобождения, чем свободные CUR.Кроме того, эти липосомы продемонстрировали режим замедленного высвобождения. Таким образом, липосомы как эффективные системы доставки лекарств могут обеспечивать устойчивое и пролонгированное высвобождение CUR.

Метод замораживания-оттаивания

Этот способ включает две процедуры: во-первых, замораживание однослойных везикул, содержащих лекарства. Во-вторых, липосомы медленно тают, образуя новый стабильный вид липосом через некоторое время. Липосомы CUR получали методом замораживания-оттаивания. 66 Было обнаружено, что по мере увеличения концентрации CH эффективность захвата липосом снижалась, и максимальная эффективность захвата составляла ~ 98.4% с 3,5 мг CUR и 10 мг CH. Сканирующая электронная микроскопия выявила круглые везикулы со средним размером 131 ± 10 нм. Кроме того, 10% сахароза была выбрана в качестве криопротекторов для защиты липосом от кристаллизации при замораживании. Это исследование продемонстрировало, что липосомы, содержащие CUR, показали отличную эффективность захвата при использовании этого подхода.

Метод сублимационной сушки

Суспензия липосом склонна к агрегации и подвергается слиянию, утечке, окислению и гидролизу во время хранения, что затрудняет соблюдение требований стабильности фармацевтических препаратов.В настоящее время метод сублимационной сушки стал одним из способов повышения долговременной стабильности липосомального препарата. Сообщалось, что гиалуронан, фосфолипид и Eudragit S100, который представляет собой анионный сополимер, способный образовывать эффективное и стабильное энтеросолюбильное покрытие с быстрым растворением в верхних отделах кишечника, были объединены с иммобилизованными липосомами для доставки в кишечник CUR методом сублимационной сушки. . 67 Четыре различных препарата были заморожены при 80 ° C и лиофилизированы в течение 24 часов при 80 ° C и с 10 мг / мл CUR, 90 мг / мл фосфолипида и при различных соотношениях эудрагит – гиалуронан.Результаты показали, что размер варьировался от 220 нм до 287 нм, имел сферическую или овальную форму, а эффективность захвата была очень одинаковой для всех образцов, в диапазоне от 78% до 82%. Дисперсность в воде была хорошей, и при гидратации образовывалась гомогенная суспензия без агрегатов или осадка лекарственного средства, в то время как липосомы CUR без полимеров были большими по размеру (≥700 нм) и нестабильны при осаждении лекарственного средства, что указывает на то, что полимеры способствовали образованию роспуск CUR. Используя две среды для моделирования транзита от желудка к толстой кишке в условиях pH 2 и pH 7, было обнаружено, что размер везикул существенно не изменился через 2 часа, тогда как наблюдалось лишь небольшое увеличение дзета-потенциала (менее отрицательное). .Предполагается, что полимерная комбинация защищает CUR от повреждения желудочно-кишечного тракта. Результаты биораспределения in vivo показали, что количество CUR, обнаруженное в печени и почках, было незначительным, в то время как местное накопление в кишечнике было благоприятным. В частности, после введения липосом количество CUR в тощей кишке достигло 25%, в то время как в толстой кишке было незначительным — всего 3%. Было продемонстрировано, что пузырьки обеспечивали более высокое отложение CUR в кишечном тракте.Таким образом, везикулы показали многообещающие свойства для доставки CUR в кишечник, защищая полифенол от желудочной среды.

Методы впрыска растворителя

К ним относятся методы впрыска этанола и впрыска эфира. В способе инъекции эфира липиды и гидрофобные лекарственные средства совместно растворяются в органическом растворителе в виде масляной фазы. Затем масляную фазу быстро вводят в водорастворимые препараты при перемешивании. Липосомы образуются при удалении органического растворителя.Однако метод инъекции эфира менее часто используется при приготовлении липосом CUR из-за токсичности эфира. При приготовлении липосом гораздо чаще используется инъекция этанола. Липосомы CUR были приготовлены с использованием этого метода. 68 Результаты однофакторного эксперимента показали, что эффективность захвата липосом была максимальной и составила 72,32%, когда доза CUR составляла 1,0 мг, CH: лецитин составлял 1: 3 (об. / Об.) И фосфатный буфер (pH 6,5). ) использованный объем составлял 20,0 мл. Липосомы CUR были сферами или эллиптическими сферами и имели средний размер частиц ~ 830 нм.Приведенные выше данные позволяют предположить, что метод инъекции этанола для приготовления липосом CUR был простым и практичным. Zhao et al. 69 разработали липосомы пропиленгликоля (PGL) в качестве носителей CUR для доставки через кожу с использованием метода инъекции этанола. Средний размер частиц CUR-PGL составлял 182,4 ± 89,2 нм по сравнению с липосомами CUR (632,9 ± 184,1 нм). Липосомы CUR-PGL представляли собой сферические везикулы. При просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ) не наблюдали агрегации или слияния, в то время как традиционные липосомы демонстрировали некоторую агрегацию везикул с течением времени.По сравнению с липосомами CUR эффективность инкапсуляции PGL была выше — 92,74% ± 3,44%. Что касается поведения высвобождения лекарственного средства, CUR-PGL показал постепенное высвобождение с максимальными значениями кривой совокупного высвобождения, достигающими 46%. В исследованиях стабильности в течение 3 месяцев CUR-PGL не продемонстрировал значительных изменений размера частиц и PDI при комнатной температуре, а эффективность инкапсуляции оставалась стабильной (92,87%) в отличие от липосом CUR (64,6%). CUR-PGL, полученный методом инъекции этанола, эффективно улучшил эффективность инкапсуляции, а также снизил пероральную дозу и побочные эффекты CUR.В другом исследовании Ли и др. 70 получали покрытые диоксидом кремния этосомы, нагруженные CUR (CU-SE), с использованием метода инъекции этанола. Результаты показали, что средний диаметр, PDI, дзета-потенциал и эффективность захвата CU-SE составляли 478,5 ± 80,3 нм, 0,285 ± 0,042, -28,6 ± 7,88 мВ и 80,77%, соответственно. Анализы высвобождения in vitro продемонстрировали, что CU-SE был стабильным и почти не показывал высвобождения через 3 часа, а затем постепенно высвобождал CUR с течением времени в 2% искусственной кишечной жидкости на основе додецилсульфата натрия (SDS).Кроме того, биодоступность CU-SE была в 11,86 раз выше, чем у суспензий CUR. Таким образом, CU-SE не только значительно повысил стабильность CUR, но также улучшил биодоступность по сравнению с CUR.

Метод обращенно-фазового испарения

В этом методе фосфолипиды растворяются в хлороформе, эфире или другом органическом растворителе, не смешивающемся с водой. Затем добавляют раствор лекарственного средства, подлежащего инкапсуляции, и готовят эмульсию в / м с помощью кратковременного ультразвука.После удаления растворителя на роторном испарителе остаточная обратная эмульсия разбавляется буферным раствором. Гель-фильтрационная хроматография или ультрацентрифугирование можно использовать для отделения неуловленных лекарств от липосом. Zhao 71 приготовил липосомы CUR, используя метод обращенно-фазового испарения. Стабильные, гомогенные и полупрозрачные липосомы CUR были получены по оптимальной формуле (лецитин: CH: CUR = 60: 15: 1), pH фосфатно-солевого буфера (PBS) составлял 6,5, а время обработки ультразвуком составляло 5 мин.Средняя эффективность улавливания для CUR составила 95,06%. В другом его исследовании липосомы витамина А CUR были приготовлены тем же методом. 72 Результаты показали, что средняя эффективность захвата для CUR составляла 89,3% ± 0,62%, а скорость связывания V A составляла 61,3% ± 0,79%. При высвобождении in vitro наблюдалось замедленное высвобождение. Эти данные показали, что для липосом CUR было разумно, просто и возможно получить методом обращенно-фазового испарения. Липосомы V A -CUR описаны Meng et al. 73 Результаты показали, что средняя эффективность захвата для CUR составляла 89,67% ± 0,47%, а скорость связывания V A составляла 62,35% ± 0,77%. В исследовании стабильности липосомы V A -CUR хранили при 4 ° C и 25 ° C в течение 30 дней. Результаты показали, что эффективность захвата, пероксидное число и скорость связывания V A липосом незначительно изменяются при 4 ° C. Однако эффективность захвата и скорость связывания V A снижались, а пероксидное число липосом увеличивалось при 25 ° C.Он продемонстрировал, что липосомы должны быть стабильными при 4 ° C.

Как указывалось ранее, традиционные методы, включая метод тонкопленочного диспергирования, метод тонкопленочного ультразвукового диспергирования, метод тонкопленочной гидратации, метод замораживания-оттаивания, метод лиофилизации, метод впрыска и метод обращенно-фазового испарения (), могут быть используется для приготовления липосом CUR с высокой эффективностью захвата и хорошей стабильностью.

Методы получения липосом CUR.

Примечания: (I) Для приготовления внедорожника использовали метод впрыска этанола.(II) Для приготовления LUV использовали метод инъекции диэтила. (III) MLV были приготовлены методом тонкопленочного диспергирования, методом тонкопленочного ультразвукового диспергирования, методом замораживания-оттаивания и методом сублимационной сушки. (IV) Метод обращенно-фазового испарения предназначен для приготовления LUV. (V) Метод двойной эмульсии применялся для приготовления мультивезикулярных липосом (MVL).

Сокращения: CUR, куркумин; SUV, мелкие однослойные пузырьки; LUV — большие однослойные пузырьки; MLV — многослойные везикулы; МВЛ, мультивезикулярные липосомы.

Нанолипосомы CUR

Нанолипосомы обладают многими преимуществами, такими как замедленное высвобождение, нацеливание на опухоль, низкая токсичность, высокая стабильность, высокая биодоступность и меньшая пероральная доза лекарств. 74 Лекарства можно инкапсулировать или включать в липидный бислой. 75 Что касается стабильности, абсорбции и распределения в организме, они обладают особыми эффектами, которые могут переносить гидрофильные, гидрофобные и амфифильные лекарственные средства и напрямую доставлять их в ткани-мишени.Например, Sun et al. 76 выбрали CS, широко известный в фармацевтике для парентерального и перорального применения в качестве полимерных материалов, и триполифосфат (TPP) для разработки систем наночастиц CUR при соотношении CUR: CS: TPP = 3: 24: 8 (по массе). Испытание показало, что средний размер, дзета-потенциал и лекарственная нагрузка нанолипосом CUR составляли 110,5 ± 5,6 нм, 18,3 ± 0,7 мВ и 13,7% ± 0,12%, соответственно. И инкапсуляция составила 84,2% ± 2,50% при измерении концентрации неинкапсулированного лекарственного средства.Исследования стабильности показали, что нанолипосомы CUR были герметично помещены при 4 ° C, и через 10 месяцев не было значительных изменений. Более того, после того, как крысам вводили нанолипосомы CUR в пероральной дозе 100 мг / кг и суспензию CUR в качестве контрольной группы, ВЭЖХ проанализировала образцы плазмы и обнаружила, что C max и площадь под кривой нанолипосом CUR были больше, чем подвеска CUR. Кроме того, относительная биодоступность достигла 448%, что значительно улучшило биодоступность CUR.Вероятно, это связано с тем, что CS с положительным зарядом продлевает время контакта лекарства с абсорбирующей поверхностью, что приводит к лучшей биодоступности. В другом исследовании Шин и др. 77 приготовили покрытые хитозаном нанолипосомы куркумина (CS-Cur-NL), используя метод инъекции этанола (). Инкапсуляция, размер частиц и дзета-потенциал CS-Cur-NL с 0,1% -ным покрытием CS составляли 54,70%, 101,42 нм и -14,10 мВ соответственно. Стабильность CS-Cur-NL оценивали путем измерения изменения среднего размера при 4 ° C и 25 ° C в течение до 40 дней.И размер частиц измеряли через 1 день, 3 дня, 5 дней, 7 дней, 15 дней и 40 дней. Результаты показали, что средний размер незначительно ( P <0,05) увеличивался как при 4 ° C, так и при 25 ° C до 5 дней и немного уменьшался при хранении, что продемонстрировало удовлетворительную стабильность липосом. Более того, Хасан и др. 78 приготовили нанолипосомы CUR, соответственно, используя лосось, сою и рапс в качестве лецитина. Три жидкости были получены из одного и того же типа жирных кислот, но дали разные результаты.По сравнению со свободными липосомами средний размер нанолипосом CUR, который был измерен с помощью динамического светорассеяния, был меньше (135,5 ± 0,1 нм, 110,3 ± 0,8 нм и 133,1 ± 0,8 нм по отношению к лососю, сои и рапсу). Максимальная растворимость лосося, сои и рапса составляла 0,28 ± 0,03 мг / мл, 0,27 ± 0,03 мг / мл и 0,25 ± 0,05 мг / мл, соответственно, по сравнению со свободной CUR (8,33 мкг / мл). А эффективность захвата составила 67,3% ± 1,1%, 55,0% ± 1,1% и 63,2% ± 0,7% соответственно. Таким образом, CUR, который получают в виде препарата наноструктурированных липосом, не только может избавиться от своих недостатков, таких как слабая пероральная стабильность, плохая абсорбция, быстрый метаболизм и низкая биодоступность, но также преобразует свойства материалов наночастиц, чтобы эффективно улучшить лекарственное средство. транспорт.Кроме того, нанолипосомы CUR были приготовлены путем сочетания тонкой пленки и динамической микрофлюидизации под высоким давлением (DHPM). 79 Результаты показали, что размер частиц, PDI, дзета-потенциал и эффективность захвата нанолипосом составляли 68,1 ± 1,5 нм, 0,246, -3,16 ± 0,34 мВ и 57,1% ± 1,1%, соответственно. ПЭМ показала, что видимая морфология нанолипосом CUR имеет сферическую форму. А растворимость CUR составила 490,8 мкг / мл. Это указывает на то, что растворимость CUR в воде была значительно улучшена за счет инкапсуляции нанолипосом.Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-IR) подтвердила, что CUR был успешно включен в нанолипосомы, потому что основные пики поглощения CUR ослабевали, а пики смещались при инкапсулировании в нанолипосомы. Высвобождение лекарственного средства in vitro, нанолипосомы были стабильны в течение 24 часов и обладали целостной структурой в условиях высвобождения in vitro. Кроме того, нанолипосомы CUR демонстрировали медленную скорость диффузии через диализный мешок, и только 19,8% ± 6,2%, 47,8% ± 6,5% и 63,1% ± 5,1% CUR высвобождались из нанолипосом через 2 часа, 5 часов и 24 часа соответственно. , тогда как бесплатные CUR выпустили примерно 93.4% ± 3,7% через 5 ч. В эксперименте по стабильности CUR против ионов металлов стабильность CUR в нанолипосомах была улучшена. В нанолипосомах CUR не было осадка после смешивания с ионами Fe 3+ , Fe 2+ и Cu 2+ в начале реакции, в то время как свободный CUR мог хелатироваться с ионами металлов, и образовывались осадки разного цвета. немедленно. После 2 ч инкубации в нанолипосомах в ионах Fe 3+ , Fe 2+ и Cu 2+ и Cu 2+ оставалось 70,3% ± 5,2%, 56,5% ± 2,1% и 76,5 ± 7,5% оставшегося CUR. решение, в то время как в бесплатном CUR было 25.5% ± 1,2%, 18,8% ± 0,7% и 4,8% ± 0,7% соответственно. Показано, что инкапсуляция нанолипосом может улучшить стабильность CUR против ионов металлов. Однако инкапсуляция нанолипосом не может предотвратить гидролиз CUR при pH 12,0, поскольку высокая щелочность вызвала деградацию фосфолипидного слоя нанолипосом, что привело к быстрой утечке и гидролизу CUR. Кроме того, нанолипосомы CUR хранили отдельно при 4 ° C и 25 ° C в течение 90 дней. Результаты показали, что размер и дзета-потенциал явно не изменились, а эффективность инкапсуляции немного снизилась при 4 ° C.Однако при хранении при 25 ° C средний диаметр быстро увеличивался с 68,1 ± 1,5 нм до 847,9 ± 38,7 нм, эффективность капсулирования снизилась на 16%, а дзета-потенциал изменился незначительно. Это показало, что нанолипосомы CUR подходят для хранения при 4 ° C. В целом, нанолипосомы представляют собой тип доступного метода улучшения стабильности, замедленного высвобождения и биодоступности CUR. Нанолипосомы как своего рода носитель лекарственного средства в некоторых аспектах, таких как способы приготовления, технология и способ введения, постепенно созревают и широко используются.Благодаря постоянному глубокому пониманию нормальных тканей тела, групп поражений и материаловедения, нанолипосомы постепенно прогрессируют.

ПЭМ-изображения нанолипосом CUR, покрытых CS, с масштабной полосой ( A ) 20 нм и ( B ) 200 нм.

Примечание: Перепечатано с разрешения Shin GH, Chung SK, Kim JT, Joung HJ, Park HJ. Получение нанолипосом, покрытых хитозаном, для улучшения мукоадгезивных свойств куркумина с использованием метода инъекции этанола. Дж. Сельскохозяйственная Продовольственная Химия . 2013; 61 (46): 11119. Авторское право (2013) Американское химическое общество. 77

Сокращения: ТЕМ, просвечивающая электронная микроскопия; CS, хитозан; CUR, куркумин.

Однако некоторые проблемы все же остаются. Например, когда нанолипосомы попадают в системный кровоток, они легко фагоцитируются моноцитами-макрофагами. 80 После лечения они легко концентрируются на тканях богатых эндотелиальных клеток, таких как печень, селезенка и почки, которые занимают настолько большой диапазон, что специфичность нацеливания не является высокой, и эффективная доза на целевые области будет уменьшаться.В настоящее время основным способом решения проблемы является использование модификации ПЭГ или лиганда.

Липосомы CUR с длительной циркуляцией

Гидрофильные полимеры, такие как PEG, можно использовать для покрытия поверхности липосом с образованием липосом с длительной циркуляцией. Полимер образует стерический защитный слой, который может препятствовать связыванию белков плазмы с липосомами и тем самым уменьшать клиренс липосом посредством RES. Таким образом, липосомы способны обеспечивать длительное кровообращение. 81 , 82 Гуо и Ван 83 приготовили длинно циркулирующие ПЭГилированные липосомы CUR с использованием метода тонкопленочного диспергирования.Результаты показали, что средний размер частиц, коэффициент полидисперсности, дзета-потенциал и эффективность захвата составляли 115 ± 8 нм, 0,17 ± 0,02, -4,8 ± 0,4 мВ и 76,1% соответственно. Было продемонстрировано, что долго циркулирующие липосомы распределяются равномерно без агрегации. В сыворотке теленка размер частиц долго циркулирующих липосом не изменился через 12 часов. Следовательно, липосомы CUR с длительным циклом циркуляции ПЭГ-илированного CUR обладали большей стабильностью. You et al., , 84, приготовили липосомы с длительной циркуляцией CUR (CUR-LCL), используя метод инъекции этанола.Результаты показали, что средний размер частиц, дзета-потенциал, эффективность захвата и загрузка лекарственного средства CUR-LCL круглой формы составляли 110 ± 3,20 нм, -5,8 ± 0,87 мВ, 80,25% ± 1,61% и 2,06% ± 0,06% соответственно. Исследование высвобождения in vitro продемонстрировало, что CUR-LCL обладает эффектом замедленного высвобождения. После внутривенного введения хвоста период полужизни CUR-LCL у крыс был в 13 раз выше, чем у CUR, и в 1,8 раза больше, чем у липосом CUR. После хранения CUR-LCL при 4 ° C в течение 3 месяцев его улавливание не претерпело значительных изменений.В другом исследовании своего рода нанолипосомы с длительной циркуляцией CUR были приготовлены методом инъекции этанола. 85 Результаты показали, что средний диаметр липосом CUR составлял 136 ± 18 нм, а эффективность инкапсуляции составляла 88,27% ± 2,16%. Кроме того, не было изменений в эффективности инкапсуляции в течение 30 дней. В другом сообщении был приготовлен катионный липосома-ПЭГ-полиэтиленимин (PEI) для инкапсуляции гидрофобного CUR (). 86 ПЭМ проанализировал структуру и показал, что липосомы имели примерно сферическую форму с выступами в виде волос на поверхности.И средний размер липосом составлял от 258 нм до 269 нм, дзета-потенциал составлял +40 мВ, а эффективность инкапсуляции составляла 45% ± 0,2%. В эксперименте по высвобождению лекарств in vitro только 10-15% CUR высвобождались из липосом при 4 ° C, а 30% CUR высвобождались при 25 ° C через 120 часов.

ПЭМ-изображение CUR, нагруженного катионными липосомами и PEG-PEI, с масштабной полосой 100 нм.

Примечание: Перепечатано из Nanomedicine . 8 (3). Лин Ю.Л., Лю Ю.К., Цай Н.М. и др. Комплекс Lipo-PEG-PEI для инкапсулирования куркумина, усиливающий его противоопухолевое действие на чувствительные к куркумину и резистентные к куркумину клетки.Авторские права (2012) с разрешения Elsevier. 86

Сокращения: ТЕМ, просвечивающая электронная микроскопия; CUR, куркумин.

Лиганд-модифицированные липосомы CUR

Лиганды можно использовать для направления липосом к специфическим рецепторам. Таким образом, чтобы улучшить терапевтический эффект, добиться синергизма, уменьшить побочные эффекты, уменьшить дозировку, сократить период лечения и оказать специфическое целевое воздействие на организм с помощью высокоселективных препаратов, исследователи решили объединить CUR с лигандами и включить их в липосомы.Менг и др. 73 приготовили модифицированные витамином А липосомы CUR (V A -CUR-L), используя метод обратного испарения. Результаты при условии оптимального рецепта измеряли среднюю скорость инкапсуляции 89,67% ± 0,47%, а средняя скорость связывания для V A составляла 62,35% ± 0,77%. Продукт окисления фосфолипидов содержал 0,097 мкг / мг, что было ниже гемолитической дозы (0,1 мкг / мг). Это показало, что ПК имел хорошую стабильность в этом рецепте. Более того, V A -CUR-L показал значительный эффект замедленного высвобождения в экспериментах по высвобождению in vitro.В тесте на стабильность было обнаружено, что липосомы были более стабильными при хранении при 4 ° C, чем при 25 ° C в течение 30 дней. Рецепторы фолиевой кислоты (FR) сверхэкспрессируются во многих опухолевых клетках. Липосомы, модифицированные фолатом, нацелены на опухоли посредством эндоцитоза FR, который может обойти множественную лекарственную устойчивость. 87 Lu et al. 88 включили CUR и фолиевую кислоту в липосомы (F-CUR-L) с использованием метода тонкопленочного диспергирования. Размер, дзета-потенциал и эффективность загрузки лекарственного средства F-CUR-L составляли 182,3 ± 13,5 нм, -26.1 ± 4,3 мВ и 67,3% ± 8,0% соответственно. Липосомы имели удовлетворительную стабильность. Кроме того, 8 мкг / мл свободного CUR и F-CUR-L, соответственно, разбавляли PBS (pH 7,4) и инкубировали на водяной бане при 37 ° C в течение 0–240 мин. Составы F-CUR-L были хорошо диспергированы, в то время как свободный CUR в эквивалентном количестве F-CUR-L (666,7 мкг / мл) не мог быть растворен в том же количестве буфера PBS. Это продемонстрировало огромное улучшение растворимости в воде липосомных CUR. Таким образом, F-CUR-L в значительной степени улучшил стабильность и растворимость CUR.Липосомы куркумина, нацеленные на гиалуроновую кислоту (HA-CUR-L), получали методом обратного испарения. 89 Размер частиц был распределен равномерно, и средний размер частиц составлял 160 нм. Средняя скорость захвата и скорость связывания HA-CUR-L составляли 88,75% и 71,69 ± 0,45% соответственно. Общее количество накопленного in vitro высвобождения HA-CUR-L составляло 34,12%, в то время как CUR достигала 90,12%. А через 36 часов суммарное высвобождение HA-CUR-L и CUR составило 82,26% и 98,55% соответственно.Данные показали, что HA-CUR-L имеет пролонгированное высвобождение. В другом исследовании был приготовлен CUR, нагруженный нанолипосомами с 0,1% и 0,5% (мас. / Об.) Гиалуронатом натрия. 90 Оба состава были измерены с помощью криогенной электронной просвечивающей микроскопии и обнаружили, что форма была сферической с единственной мембраной. Когда CUR был инкапсулирован в липосомы гиалуроната натрия, средний диаметр и дзета-потенциал были меньше, чем у свободных липосом CUR. А эффективность улавливания повысилась с ~ 66% до ~ 79%.В исследованиях стабильности оба состава были более стабильными при комнатной температуре в течение 90 дней по сравнению со свободными липосомами CUR. Данные продемонстрировали, что гиалуронат натрия перспективен для лечения CUR. Впервые о липосомах было сообщено в 1965 году. С тех пор липосомы очень быстро развиваются из традиционных липосом. В настоящее время липосомы открывают огромный потенциал для развития CUR. Например, некоторые липосомы были применены в CUR и показали отличные характеристики в отношении эффективности захвата, стабильности, растворимости и биодоступности.Кроме того, эти липосомы CUR по-прежнему обладают отличными противораковыми свойствами.

Применение липосом CUR при раке

Липосомы CUR дают нам важный инструмент, улучшающий фармакокинетические свойства и терапевтическую ценность CUR. обобщает липосомные системы доставки CUR, используемые для лечения рака, включая рак легких, шейки матки, предстательной железы, груди, остеосаркомы (OS) и рака печени. Многочисленные исследования показали, что противораковые свойства CUR связаны с такими ферментами, как COX-2, AMPK, MMP, NADPH и LOX; факторы транскрипции, такие как NF-κB, AP-1, β-катенин и STAT-3, и протеинкиназы и факторы роста, такие как MAPK, AKT, JAK, VEGF, ERK, PKA и Bcl-2 (). 13 , 91 94 Более подробная информация обсуждается позже.

Модель была использована для иллюстрации многофункциональных мишеней липосом CUR для рака и воспаления с помощью промотора опухоли TPA, внеклеточных факторов роста, воспалительных цитокинов и маркеров апоптоза.

Сокращения: CUR, куркумин; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста.

Таблица 1

Перечень липосомальных систем доставки CUR при раке

Клетка карциномы легких LL / 2 у мышей CUR липосомы при раке предстательной железы 3 клетки рака предстательной железы человека 128 Рак Липосомы CUR на клетках Bel-7402
Тип рака Испытание Влияние Ref
Рак легких CUR липос Вызванные клетки LL / 2 застаиваются в фазе G2 / M 104
Липосомы CUR-PEG-PEI на клетках A549 Улучшенная доставка клеток
Лучшее противораковое действие
86 90
Влияние липосом β-CD-CUR на клетки A549 Улучшенный эффект ингибирования 105
CUR с катионными липосомами на основе холестерина на клетки A549 Более высокая цитотоксичность Рак шейки матки Катионные липосомы, нагруженные CUR, на клетках Hela и SiHa Увеличивают апоптоз клеток
Больше цит отоксичность
113
Липосомы CMD, нагруженные CUR, на клетках Hela Повышенная стабильность и доставка клеток
Защищены от утечки и более длительное время удерживания
Более высокая цитотоксичность
114
Повышенное поглощение лекарственного средства
Более высокое ингибирование с зависимостью от концентрации и времени
Обладает направленной активностью
121
Нанолипосомы CUR на клетках LNCaP и C4-2B Улучшенная биодоступность 904 122
Липосомы CUR с действием ресвератрола на самцов мышей B6C3F1 / J Повышенный уровень CUR в сыворотке и тканях простаты
Подавление роста клеток и индуцированный апоптоз
123
Рак молочной железы CUR клетки Ингибирует остановку клеточного цикла и индуцирует апо птоз с дозозависимостью
Повышенная биодоступность
78
Липосомы CUR-γ-CD на клетках MCF-7 Более высокая противоопухолевая активность
Меньшие побочные эффекты
128
Остеосаркома Церамид C6 на клетках KHOS Индуцированная задержка G2 / M
Повышенный цитотоксический эффект
133
Липосомы CUR-γ-CD на клетках KHOS Повышенное поглощение
Повышение эффективности
Лучше ингибировали пролиферацию клеток и индуцировали апоптоз 139
Катионные липосомы CUR на клетках HepG2 Проявляли более высокую цитотоксичность 106 9 Рак рака L-L из наиболее распространенных первичных злокачественных опухолей. 95 За последние 2 десятилетия заболеваемость раком легких в Китае увеличилась на 11%, а 80% первых клинически подтвержденных случаев находятся на поздней стадии. Число больных раком легких в Китае достигнет 1 миллиона, что к 2025 году будет самым большим в мире. 96 Распространенные методы лечения опухоли легкого включают хирургическую резекцию, лучевую терапию и химиотерапию. Несмотря на это, 5-летняя выживаемость составляет всего 16%, хотя новые лекарства против рака легких, такие как лекарства, направленные на ангиогенез, лекарства, нацеленные на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), белковые пептиды против рака легких и антитела к раку легких. были разработаны препараты. 97 102 Недавно в исследовании сообщалось, что нанолипосомы с использованием гиалуроната натрия и триметил CS образуют полимер-глицеросомы, которые могут эффективно доставлять CUR в легкие, чтобы улучшить терапевтический индекс CUR. 103 В последнее время во многих исследованиях сообщалось, что липосомы CUR обладают противораковой активностью. Ван и др. 104 приготовили липосомы CUR, используя метод инъекции этанола. Модель карциномы легких Льюиса на мышах была создана и использована для оценки противоопухолевого эффекта липосом CUR методом МТТ.Правые задние лапы 12 самок мышей в возрасте 6 недель инокулировали 5 × 10 5 LL / 2 клетками. Опытной группе вводили CUR-липосомы по 200 мкл / день внутривенно в течение 2 недель, контрольной группе вводили физиологический раствор. Результаты показали, что с увеличением концентрации препарата с 5 мкг / мл до 40 мкг / мл выживаемость клеток постепенно снижалась. И процент распределения клеток 40 мкг / мл CUR-липосом (43,6% ± 1,3%) был меньше, чем в контрольной группе (51,3% ± 2,1%) в S-фазе, в то время как процент распределения клеток липосом (19.1% ± 0,4%) была выше, чем в контрольной группе (10,3% ± 0,87%) в фазе G2 / M. Было продемонстрировано, что липосомы CUR заставляли клетки LL / 2 стагнировать в фазе G2 / M. Кроме того, было замечено, что липосомы ингибируют ангиогенез опухоли. Таким образом, липосомы CUR значительно ингибировали рост опухолевых клеток LL / 2 и обладали более сильным противораковым действием. В другом исследовании Lin et al. 86 получили CUR, инкапсулированный катионными липосомами и PEG-PEI, и протестировали на CUR-чувствительных клетках A549. IC 50 липосом и свободного CUR равнялось 1.4 ± 0,1 мкМ и 30,0 ± 9,5 мкМ, соответственно, что продемонстрировало, что липосомы были более эффективными, чем свободные CUR. Было показано, что липосомы CUR-PEG-PEI быстро накапливаются в цитозоле в течение 2,5 часов инкубации, в то время как свободный CUR не обнаруживался в течение 4 часов. Кроме того, липосомы CUR-PEG-PEI показали, что 1,5 мкг CUR накапливались в клетках в течение 2,5 часов и продолжали постепенно увеличиваться. Эти результаты показывают, что липосомы увеличивают доставку CUR в клетки A549, что увеличивает цитотоксическую эффективность препарата.Для увеличения растворимости и противораковых свойств CUR, комплексы включения β-циклодекстрин-CUR (βCD-C) были приготовлены и инкапсулированы в липосомы Rahman et al. Липосомы βCD-C эффективно ингибировали пролиферацию клеток рака легкого A549. 105 Средняя эффективная доза (ED 50 ) липосом βCD-C и свободного CUR составляла 2,9 мкМ и 1,5 мкМ, соответственно. Апиратикул и др. 106 синтезировали катионные липосомы на основе СН. ED 50 CUR и липосомальной CUR составляла 10 мкМ и 50 мкМ, соответственно, что демонстрирует, что цитотоксичность в отношении клеток A549 инкапсулированных в липосомы CUR имела в пять раз более высокую активность, чем активность свободной CUR.Кроме того, было обнаружено, что липосомы не были токсичными для нормальных клеток, даже когда значение IC 50 составляло до 600 мкМ, что позволяет предположить, что липосомы CUR имеют довольно низкие побочные эффекты на нормальные клетки.

Рак шейки матки

Рак шейки матки — второй по распространенности тип злокачественных опухолей у женщин во всем мире. Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ) была определена как основная причина рака шейки матки, особенно типов ВПЧ16 и ВПЧ18. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется 50 новых случаев заболевания и 274 000 случаев смерти.Среди них> 83% случаев приходится на развивающиеся страны. 107 110 Сообщалось, что катионные липосомы могут избирательно накапливаться в опухолевых эндотелиальных клетках сосудов, так что катионные липосомы производятся из противоопухолевых носителей, которые нацелены на опухолевые сосуды для снижения токсичности противоопухолевых препаратов. 111 , 112 CUR-нагруженные катионные липосомы были получены Saengkrit et al. 113 с использованием обычного метода гидратации тонкой пленки и исследовали ингибирующую активность против HPV18- и HPV16-положительных клеток.Результаты показали, что половина максимальной ингибирующей концентрации клеток Hela и SiHa составляла 21 мкМ и 16 мкМ соответственно. Причина, по которой нагруженные CUR катионные липосомы проявляют большую цитотоксичность, чем свободные липосомы, может быть вызвана зарядом гибели клеток. Анализ апоптоза показал, что чем больше был поверхностный заряд липосом, тем сильнее был противоопухолевый эффект CUR. При той же концентрации CUR нагруженные CUR катионные липосомы демонстрировали постепенный нарастающий апоптоз, в то время как в свободных липосомах не было признаков повреждения клеток.Huang et al. , 114, использовали карбоксиметилдекстран (CMD) для модификации липосом, нагруженных CUR, для повышения противоопухолевой эффективности CUR в отношении клеток Hela. Было обнаружено, что CMD-Cur-Lip оставался стабильным в течение по крайней мере 72 часов после инкубации с телячьей сывороткой. В клетках HeLa липосомная инкапсуляция усиливала цитотоксичность CUR. С увеличением концентрации CUR все группы показали более высокую цитотоксичность, среди которых CMD-Cur-Lip проявил самую сильную цитотоксичность. IC 50 CMD-Cur-Lip составляла 6,6 мкМ по сравнению со свободной CUR (24.8 мкМ). Следовательно, липосомы CUR оказались более эффективными.

Рак простаты

Рак простаты (РПЖ) — одна из самых распространенных злокачественных опухолей у пожилых мужчин. По заболеваемости он занимает первое место в США среди всех злокачественных опухолей у мужчин. 115 За последние несколько лет он значительно увеличился в Китае. Эндокринная терапия — это основной метод лечения РПЖ. Но после лечения в течение 14–30 месяцев почти у всех пациентов постепенно разовьется андрогеннезависимый рак простаты (AIPC). 116 119 Радиотерапия, химиотерапия и биологическое лечение имеют ограниченную эффективность. Наконец, средний период выживания составляет <20 месяцев. Аномальная активация сигнала рецептора андрогена (AR) в AIPC играет важную роль. Однако CUR может снижать активность транскрипции и подавлять экспрессию AR. 120 Tian et al. 121 исследовали противоопухолевую эффективность и биохимические механизмы, запускаемые липосомами CUR в клетках PC-3 человека.Анализ МТТ показал, что по сравнению со свободной CUR выживаемость клеток PC-3, обработанных липосомами CUR, была ниже в зависимости от концентрации и времени. Используя флуоресцентный микроскоп и ВЭЖХ для исследования поглощения липосом CUR клетками PC-3, было обнаружено, что липосомы могут способствовать поглощению CUR клетками, а продолжительность интенсивности флуоресценции клеток была сильнее и продолжительнее, чем в контрольной группе. Методы полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и вестерн-блоттинга, соответственно, использовали для определения экспрессии ММР-2-матричной РНК (мРНК) и уровней белка.Затем результаты показали, что с увеличением концентрации липосом CUR, MMP-2-мРНК и уровень ее экспрессии белка постепенно снижались. Таким образом, испытание предполагало, что липосомы CUR стимулировали клетки PC-3, поглощающие липосомы, содержащие лекарственное средство, чтобы усилить цитотоксичность внутриклеточных лекарств. Одновременно происходило ингибирование клеток PC-3 за счет подавления уровней MMP-2. Липосомы CUR обладают длительной активностью. Thangapazham et al. 122 получили нанолипосомы CUR, содержащие фосфолипиды: CH: CUR в соотношении 90:10:10 (мас. / Мас.).Клетки PCa LNCaP и C4-2B использовали для исследования эффективности различных концентраций нанолипосом, нагруженных CUR, и свободных CUR с помощью МТТ при 570 нм. Результаты показали, что клетки LNCaP были более чувствительны к нанолипосомным CUR, чем клетки C4-2B. После 48 ч инкубации нанолипосомный CUR приводил к гибели 70–80% клеток, в то время как свободному CUR требовались в 10 раз более высокие дозы для достижения аналогичного ингибирования. Таким образом, исследование показало, что нанолипосомы улучшают биодоступность CUR. В другом исследовании Narayanan et al. 123 инкапсулировали CUR и ресвератрол в липосомы и изучили их химиопрофилактический эффект на РПЖ у самцов мышей B6C3F1 / J.Липосомы значительно повышали уровень CUR в сыворотке и тканях простаты ( P <0,001). Исследование in vitro показало, что CUR плюс ресвератрол эффективно ингибируют рост клеток и индуцируют апоптоз. Исследования in vivo показали, что липосомы значительно снижали рост аденокарциномы предстательной железы ( P <0,001). Молекулярные мишени CUR при раке простаты включают Akt, циклин D1 и AR.

Рак груди

Рак груди — это распространенная злокачественная опухоль, представляющая серьезную угрозу для жизни женщин.Данные о заболеваемости и смертности от рака груди постепенно увеличиваются. При этом кажется, что пациенты молодеют. Помимо хирургического вмешательства и лучевой терапии, основным лечением является химиотерапия. Но побочные реакции на химиотерапию значительно снижают качество жизни пациента. 124 , 125 CUR было продемонстрировано, что он оказывает ингибирующее действие на клетки рака груди. 126 , 127 Hasan et al. 78 приготовили нанолипосомный CUR и оценили его противоопухолевую активность на клетках MCF-7.Нанолипосомальный CUR показал значительный ингибирующий эффект на клетки рака молочной железы MCF-7 в зависимости от дозы. В этом контексте CUR может вызывать остановку клеточного цикла и индуцировать апоптоз. Таким образом, нанолипосомы увеличивают биодоступность CUR, что помогает усилить его влияние на пролиферацию клеток. В другом исследовании липосомный комплекс 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин / CUR показал многообещающий противораковый потенциал как in vitro, так и in vivo против линии клеток рака молочной железы MCF-7. 128 IC 50 липосом-γ-CD, нагруженных CUR, было 11.5 ± 1,1 мкг / мл по сравнению со свободным CUR (20 ± 1,8 мкг / мл). Кроме того, исследование показало, что липосомы CUR не имели побочных эффектов даже при самой высокой концентрации 28 мкг / мл. Более того, CUR в сочетании с паклитакселом (PTX), которые были инкапсулированы в липосомы, значительно ингибировали рост клеток MCF-7 по сравнению с CUR или только PTX. Было продемонстрировано, что липосомы могут эффективно доставлять как CUR, так и PTX к опухолевым клеткам. 129

Остеосаркома

OS — это первичный рак кости, который обычно возникает в более длинных костях у детей и подростков, особенно в дистальном отделе бедренной кости и проксимальном отделе большеберцовой кости. 130 , 131 Керамиды являются сфинголипидами и играют важную роль в дифференцировке клеток, остановке клеточного цикла, апоптозе, ингибировании роста и старении. 132 CUR продемонстрировал мощную противораковую активность против всех стадий рака из-за его действия на NF-κB, TNF-α, VEGF, циклооксигеназу, MMP и многие другие молекулы передачи сигналов. Следовательно, предоставление экзогенного церамида вместе с CUR может быть полезной комбинацией для лечения раковых клеток. Dhule et al. 133 объединили CUR с церамидом C6 в липосомных наночастицах для изучения противоопухолевого потенциала против линий клеток OS.Были приготовлены три препарата липосом: липосомы CUR, липосомы C6 и липосомы C6-CU. Результаты показали, что по сравнению с липосомами CUR цитотоксический эффект был улучшен липосомами CU-C6 в 1,5 раза в случае клеточных линий MG-63 и KHOS. Важно отметить, что липосомы C6-CU менее токсичны. Кроме того, анализы клеточного цикла на клеточной линии KHOS показали, что липосомы C6-CU индуцируют остановку G2 / M за счет активации циклина B1 и индуцируют остановку G1 за счет подавления циклина D1, тогда как липосомы CUR индуцируют только задержку G2 / M и только липосомы C6. вызвал остановку G1.Таким образом, липосомы C6-CU усиливали цитотоксический эффект и подтверждали потенциал комбинированной лекарственной терапии. В другом исследовании были синтезированы липосомы-γ-CD, нагруженные CUR, и оценивалось их противораковое действие на клетки KHOS. 128 Результаты показали, что клетки KHOS обладают сильной чувствительностью к липосомам с IC 50 6,4 ± 0,7 мкг / мл. И цитотоксические эффекты липосом были в три-четыре раза сильнее, чем у нелипосомальных составов (IC 50 : 22,8 ± 1,9 мкг / мл). Данные продемонстрировали, что липосомная композиция способствовала поглощению CUR клетками KHOS и была более эффективной, чем свободная CUR.

Рак печени

Рак печени — распространенный вид рака и основная причина смерти от рака в Китае. В областях регистрации рака в 2009 году заболеваемость раком печени составляла 28,71 на 100 000, что сделало его четвертым по распространенности раком в Китае. Смертность от рака печени составила 26,04 / 100 000, что делает его второй ведущей причиной смерти от рака в Китае. 134 Заболеваемость и смертность от рака печени в последние годы во всем мире оставались высокими. В 2010 году заболеваемость и смертность от рака печени составляли 27.29/100 000 и 23,76 / 100 000, соответственно, тогда как в 2012 году значения составляли 22,3 / 100 000 и 21,4 / 100 000 соответственно. 135 Эти данные подтвердили, что рак печени был распространенным и смертельным раком в Китае. Сообщалось, что CUR оказывает противогепатомный эффект. CUR индуцировал апоптоз клеток рака печени главным образом посредством 3 механизмов: 1) регулируют связанные с апоптозом белки, включая Bcl-xl и Bcl-xs. 2) Контролировать высвобождение цитохрома С и АФК. 3) Отрегулируйте циклин и индуцируйте остановку клеточного цикла, включая пути каспазы-3 и каспазы-8.Кроме того, CUR может привести к повреждению митохондриальной и ядерной ДНК в раковых клетках печени, особенно ее митохондриальной ДНК. 136 138 В исследовании Ли и др. 139 изучалось ингибирующее действие липосом CUR на клетки Bel-7402 после хранения до 12 месяцев. С течением времени ингибирующие эффекты пролиферации клеток Bel-7402 и индукции апоптоза не показали значительного снижения. На 12-м месяце угнетающее действие препарата (0.25 мкг / мл, 5 мкг / мл и 10 мкг / мл) были очень слабыми, но все же имели определенный эффект. Скорость апоптоза липосом CUR составила 63,7% ± 7,2% на 12-м месяце, в то время как апоптоз раствора CUR составил 9,2% ± 3,5%. Таким образом, липосомы значительно улучшили эффект CUR на ингибирование размножения Bel-7402 и индукцию апоптоза. В другом исследовании были синтезированы катионные липосомы на основе CH в качестве носителей для доставки лекарств для CUR. 106 Была оценена цитотоксичность CUR в свободной и инкапсулированной липосомами линии клеток HepG2.Результаты показали, что значения ED 50 липосом и свободной CUR составляли 4 мкМ и 30 мкМ соответственно. Предполагается, что катионные липосомы проявляют цитотоксичность в 7,5 раз выше, чем свободные CUR. Такой эффект частично опосредован подавлением экспрессии bcl-2 и повышением уровня bax. Другое исследование показало, что CUR может подавлять рост и ангиогенез опухоли и значительно снижать экспрессию COX-2 и VEGF в тканях рака печени HepG2. 140 , 141 CUR был способен подавлять возникновение капилляров и образование связанной гетерогенной сети.Таким образом, неоваскуляризация была в некоторой степени подавлена.

Заключение

CUR оказывает терапевтическое действие при многих типах рака, включая рак легких, шейки матки, простаты, груди, OS и печени. Однако активность CUR in vivo ограничена из-за его плохой растворимости и низкой биодоступности. Липосомы представляют собой эффективную систему доставки лекарств от CUR. Как мы обсуждали в этом обзоре, липосомы могут усиливать противоопухолевую и фармакологическую активность CUR за счет улучшения фармакокинетики и фармакодинамики и снижения дозировки, необходимой для воздействия на опухоль.В частности, CUR был включен в липосомы с различными носителями, такими как CS, витамин A, фолиевая кислота, гиалуроновая кислота, β-CD, CMD, диоксид кремния и конъюгаты PEG. Кроме того, комбинация лекарств, инкапсулированная в липосомные наночастицы, может также сенсибилизировать раковые клетки, такие как CUR и церамид C6 в клеточной линии OS. Следовательно, комбинация CUR и липосом может быть идеальной стратегией в клинической практике для лечения рака. С постоянным развитием липосом липосомы CUR будут более оптимизированы.Между тем, клиническое применение CUR будет расширяться.

Липосомальный куркумин и его применение при раке

Реферат

Куркумин (CUR) — это полифенольное соединение желтого цвета, полученное из куркумы. Он широко используется для лечения многих типов заболеваний, включая рак легких, шейки матки, простаты, груди, костей и печени. Однако его эффективность была ограничена из-за плохой растворимости в воде, низкой биодоступности и быстрого метаболизма и системного выведения.Чтобы решить эти проблемы, исследователи попытались изучить новые системы доставки лекарств, такие как липосомы, твердая дисперсия, микроэмульсии, мицеллы, наногели и дендримеры. Среди них липосомы были наиболее изучены. Липосомный состав CUR оказывает более сильное ингибирующее действие на рост и проапоптотическое действие на раковые клетки. Этот обзор в основном посвящен приготовлению липосом, содержащих CUR, и их использованию в терапии рака.

Ключевые слова: куркумин, липосомы, доставка лекарств, биодоступность, рак

Введение

Рак является ведущей причиной смерти во всем мире.Это заболевание, характеризующееся генетическими мутациями и эпигенетическими изменениями, которые частично могут быть вызваны факторами окружающей среды, включая окислительный стресс. 1 Лечение рака варьируется и обычно включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию. В последние годы набирает обороты молекулярная таргетная терапия и иммунотерапия. Дополнительные терапевтические методы, такие как традиционные китайские лекарства, также широко используются, особенно в Азии. 2 , 3 Химиотерапия является основным методом лечения метастатических опухолей. 4 Однако это связано с серьезными побочными эффектами, такими как подавление костного мозга, нейротоксичность, желудочно-кишечные реакции и повреждения печени и почек. 5 Кроме того, химиотерапевтические препараты могут вызывать множественную лекарственную устойчивость, что приводит к неэффективности лечения при рецидиве заболевания. 6 , 7

Некоторые экстракты растений показали интересные противораковые свойства без серьезных побочных эффектов цитотоксических агентов. Среди них куркумин (CUR), обладающий противовоспалительной активностью, также показал активность против рака через множество механизмов, включая ингибирование инициации, прогрессирования, инвазии и метастазирования раковых клеток.Venkata et al., , 8, обсуждали противовоспалительную и противоопухолевую активность CUR и их взаимосвязь. Было показано, что CUR действует на протеинкиназы MAPK, Akt и Bcl-2; 9 12 факторы транскрипции NF-κB, AP-1 и STAT-3 13 20 и ферменты, такие как COX-2, матриксные металлопротеиназы (MMP) и LOX. 21 23 Хотя CUR обладает многочисленными фармакологическими свойствами, его низкая растворимость в воде (≤0.125 мг / л), низкая биодоступность, быстрый метаболизм и быстрое системное выведение являются препятствиями для его клинического применения. Оптимальные фармакологические эффекты требуют пероральной дозы> 8,0 г / день. 24 Повышение биодоступности CUR является серьезной проблемой.

В предыдущие десятилетия для преодоления плохой абсорбции и других ограничений CUR использовались различные стратегии, такие как липосомы, твердая дисперсия, комплекс, эмульсия, мицеллы, наногели и микросферы. Song et al 25 разработали твердую дисперсию CUR с d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинатом (TPGS) и маннитом и показали, что растворимость, скорость растворения, пероральная биодоступность и проницаемость клеток CUR были увеличены.Исследование Singh et al. 26 показало, что комплекс наночастиц диоксида кремния-CUR, конъюгированный с гиалуроновой кислотой, улучшает стабильность, захват и цитотоксичность CUR на раковых клетках COLO-205. Шинде и Девараджан 27 сообщили, что микроэмульсии, состоящие из докозагексаеновой кислоты, могут эффективно доставлять CUR в мозг и ингибировать рост клеточной линии глиобластомы человека U-87MG in vitro. Wei et al. 28 продемонстрировали, что наногель холестерил-гиалуроновой кислоты CUR проявляет превосходную растворимость и длительное высвобождение лекарственного средства в физиологических условиях и эффективно ингибирует клетки аденокарциномы поджелудочной железы человека MiaPaCa-2.Jyoti et al. 29 исследовали хитозановые (CS) микросферы CUR и показали, что микросферы улучшают растворимость и терапевтический индекс CUR в клетках HT-29. Кроме того, сообщалось, что серия CUR, нагруженных мезопористым кремнеземным материалом, продемонстрировала более высокую пероральную биодоступность и клеточное поглощение и значительно увеличила апоптоз клеток A549, MCF-7 и B16F10 по сравнению с CUR. 30 32 Новый носитель лекарственного средства, состоящий из альгината натрия, композита наночастиц оксида железа, покрытого двухслойным гидроксиапатитом (IONP / HAp-NaAlg), был синтезирован методом соосаждения и использован для доставки CUR в течение 7 дней. 33 CUR, инкапсулированный в полимерные наночастицы, показал более высокую растворимость и повышенную биодоступность. 34 CUR был инкапсулирован в наночастицы бычьего сывороточного альбумина методом соосаждения и показал более высокую цитотоксичность в отношении клеток A549, клеток HepG2 и RAW264.7 по сравнению со свободным CUR при той же концентрации лекарственного средства. 35 Среди носителей лекарств липосомы широко изучались в течение многих лет и показали довольно многообещающие перспективы доставки CUR in vivo.Липосомы — это фосфолипидные двухслойные везикулы, которые могут нести как гидрофобные, так и гидрофильные лекарственные средства. 36 Липосомы используются для доставки противоопухолевых лекарств и способны изменять биораспределение и клиренс молекул лекарств. 37 , 38 Липосомы, введенные внутривенно (в / в), после попадания в организм поглощаются ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Липосомальные препараты в основном накапливаются в печени, селезенке, легких, костном мозге или других тканях и органах, чтобы улучшить терапевтический индекс лекарств и уменьшить их побочные эффекты. 39 Кроме того, липосомы готовятся легко, а технология приготовления отработана. С широким применением липосом было разработано больше новых липосом, таких как липосомы с длительной циркуляцией и липосомы, модифицированные лигандами, для продления времени действия лекарств в крови и нацеливания на различные виды рака. Исследование показало, что ПЭГилированные липосомы митомицина С захватываются клетками и собираются в целевом участке из-за эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR). 40 Недавно было показано, что модифицированные фолатом нанолипосомы, нагруженные доксорубицином, эффективно подавляют рост клеток меланомы B16F10.Липосомы, модифицированные фолатом, улучшили противоопухолевую эффективность и снизили системную токсичность доксорубицина. 41 Таким образом, комбинация CUR и липосом должна повышать стабильность, биодоступность, свойства нацеливания и противоопухолевую эффективность CUR. Цель этого обзора — познакомить с методом приготовления и применением липосом при CUR и их воздействием на терапию рака.

CUR

Физические свойства

CUR — это природное соединение желтого цвета, выделенное из корневища куркумы. Curcuma longa , которая принадлежит к семейству Zingibaraceae и широко выращивается в Юго-Восточной Азии.Это липофильная молекула, которая легко проникает через клеточную мембрану. Существует три основных типа куркуминоидов, включая 1,7-бис-4-гидрокси-3-метоксифенилгепта-1,6-диен-3,5-дион (CUR I, ~ 77%), 1,4-гидрокси- 3-метоксифенил-7,4-гидезоксифенил-гепта-1,6-диен-3,5-дион (деметокси CUR II, ~ 17%) и 1,7-бис-4-гидезоксифенил-гепта-1,6-диен -3,5-дион (бисдеметокси CUR III, ~ 3%) (). 42 Основным коммерческим CUR является CUR I, который относится к классу IV системы биофармацевтической классификации (BCS). 43 Молекулярная формула, молекулярная масса и температура плавления CUR I следующие: C 21 H 20 O 6 , 368,37 г / моль и 183 ° C, соответственно. И он чрезвычайно чувствителен к свету, а температура мало влияет на его стабильность даже при 250 ° C. В растворе, когда значение pH> 5, CUR I нестабилен, и скорость его разложения значительно увеличивается с увеличением значения pH раствора. Trans -6- (4′-Гидрокси-3′-метоксифенил) -2,4-диоксо-5-гексеналь является основным продуктом разложения, а ванилин, феруловая кислота и ферулоилметан являются продуктами разложения второстепенными. 44 , 45

Структуры трех основных куркуминоидов.

Сокращение: CUR, куркумин.

Фармакология

CUR — это многофункциональное соединение из природного растения, обладающее различными терапевтическими свойствами, такими как заживление ран, противовоспалительное, антиканцерогенное, антибактериальное, спазмолитическое, антикоагулянтное и противоопухолевое (). 46 , 47 Фактически было показано, что CUR сильно ингибирует активность NF-κB и пути, связанные с NF-κB, для индукции клеточного апоптоза.NF-κB играет очень важную роль в установлении связи между воспалением и раком. 14 , 48 Более того, CUR безопасен и хорошо переносится даже в очень высоких дозах. Cheng et al., , 49, изучали безопасность CUR у людей и показали, что CUR при ежедневном приеме 8 г в течение 3 месяцев не оказывал токсического действия.

Фармакологическая активность КУР.

Сокращение: CUR, куркумин.

Фармакокинетические свойства CUR были тщательно изучены.Сообщалось, что он плохо растворяется в воде (≤0,125 мг / л) и имеет очень низкую биодоступность. 50 В более ранней статье Schiborr et al. 51 исследовали поведение абсорбции CUR у мышей при пероральном введении и внутрибрюшинной инъекции. Было обнаружено, что содержание CUR в группе перорального введения (в дозе 50 мг / кг) было ниже предела обнаружения в плазме, печени и головном мозге через 30 мин, в то время как в группе инъекции (в дозе 100 мг / кг) было 4–5 мкг / г.В другом исследовании 100 мг / кг CUR вводили мышам в хвостовую вену. Концентрации CUR в печени, почках, легких и сердце через 20 мин, определенные с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), составляли 8,00 мкг / г, 0,35 мкг / г, 0,17 мкг / г и 0,06 мкг / г соответственно. Через 40 минут CUR можно было измерить только в печени с 0,04 мкг / г. Через 100 мин ни в каких тканях не было обнаружено CUR. 52 Таким образом, было высказано предположение, что метаболизм CUR у мышей был быстрым. Совсем недавно накопленная моча здоровых самцов крыс от 0 до 16 часов была проанализирована после введения 500 мг / кг CUR с помощью тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (LC / MS-MS), и было обнаружено, что основными метаболитами CUR были тетрагидрокуркумин. , дигидрокуркумин, гексагидрокуркумин и их производные глюкуроновой кислоты (). 53 В то же время CUR абсорбируется после перорального приема и может быть обнаружен с помощью ВЭЖХ. После перорального приема CUR в плазме присутствовало небольшое количество CUR, в то время как содержание глюкозидной кислоты и сульфата CUR было выше, чем у человека. 54 , 55 Другое исследование показало, что высокие пероральные дозы CUR (эквивалентные пероральному CUR для 1,2 г / кг) содержали только CUR в наномолярной концентрации в плазме, ткани слизистой оболочки печени и толстой кишки, что продемонстрировало биодоступность CUR очень низкий.Биодоступность CUR при пероральном введении крысам (200 мг / кг) составила всего 4,13%. 56 В исследовании Kaminaga et al. 57 сообщается, что уровни CUR в сыворотке крови оставались на уровне 50 нг / мл при пероральном введении 10–12 г / мл CUR людям.

Основные метаболиты CUR у крыс и людей.

Сокращение: CUR, куркумин.

Методы приготовления липосом CUR

Липосомы должны быть эффективным носителем для повышения стабильности, биодоступности и свойств нацеливания CUR ().Методы приготовления липосом CUR включают тонкопленочный метод, метод замораживания-оттаивания, метод инъекции, метод обращенно-фазового испарения и т. Д.

Базовая структура липосом CUR.

Примечания: Диаметр липосом CUR варьируется от 25 нм до 1000 нм с одним фосфолипидным бислоем, включая гидрофобный хвост и гидрофильную головку в водном растворе. Липосомы имеют глобулярную форму, где есть центральное водное пространство и внешний липидный бислой. Как липофильный препарат, CUR полностью распределялся во внешнем липидном бислое.

Сокращение: CUR, куркумин.

Традиционные методы приготовления липосом CUR

Тонкопленочный метод
Тонкопленочный метод диспергирования

Сначала фосфолипиды, холестерин (CH) или другие липоиды и жирорастворимые препараты смешивают в органическом растворителе. Во-вторых, растворитель упаривают на роторном испарителе в вакууме. Когда появляется однородная пленка, добавляют водный буфер для гидратации липидов с образованием липосом. Lin et al 58 приготовили липосомы CUR для инъекции с использованием этого метода.Липосомы представляли собой желтый порошок. При осторожном добавлении воды для инъекций порошок быстро диспергировался в воде и образовывал желтую полупрозрачную коллоидную суспензию. Затем были оценены характеристики липосом CUR, и было обнаружено, что средний размер частиц составлял 120,1 нм, дзета-потенциал составлял -50,5 мВ, эффективность захвата составляла 95,45% ± 0,86% и количество загружаемого лекарственного средства составляло 4,1% ± 0,1%. По сравнению с инъекцией CUR, в показателях не наблюдалось значительного изменения в ускоренном тесте. Следовательно, липосомы эффективно улучшили стабильность CUR.В другом отчете Чен и др. 59 разработали липосомы CUR, покрытые N -триметилхитозанхлоридом (TMC) методом тонкопленочного диспергирования. Липосомы состояли из фосфатидилхолина сои (PC), CH и D-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцината. Результаты показали, что эффективность захвата, эффективность загрузки лекарственного средства, размер частиц и дзета-потенциал липосом TMC-CUR составляли 86,67% ± 1,34%, 2,33% ± 0,09%, 657,7 нм и +15,64 мВ, соответственно. Фармакокинетические параметры липосом TMC-CUR составили C max = 46.13 мкг / л, t 1/2 = 12,05 часа и AUC = 416,58 мкг / л · час, соответственно, тогда как для липосом CUR без покрытия были C max = 32,12 мкг / л, t 1/2 = 9,79 ч и AUC = 263,77 мкг / л · ч. Было продемонстрировано, что липосомы TMC-CUR увеличивают биодоступность CUR. Gu et al 60 приготовили покрытые карбополом липосомы CUR, используя метод тонкопленочной дисперсии. Эффективность инкапсуляции липосом CUR (88,00% ± 2,7%) несколько снизилась по сравнению с липосомами CUR без покрытия (89.21% ± 2,3%). Однако липосомы CUR, покрытые карбополом, после перорального введения крысам показали, что относительная биодоступность составила 281%, что в 2,22 раза больше, чем у липосом CUR без покрытия.

Метод тонкопленочного ультразвукового диспергирования

Метод тонкопленочного диспергирования дает большие и многослойные везикулы (MLV), которые можно преобразовать в маленькие однослойные везикулы (SUV) размером 0,25–1 мкм посредством обработки ультразвуком. Sun et al. 61 приготовили новые липосомы CUR с CUR, гидрированным лецитином, CH и поли (амидоаминовыми) дендримерами и дендронами (PAMAM) липидными глобулами в соотношении 1: 20: 3.26: 1,6 (об. / Об.) С использованием метода тонкопленочного ультразвукового диспергирования. Результаты показали, что средний размер частиц липосом CUR составлял 97,08 нм, а эффективность захвата составляла 99,37% ± 0,89%. Стабильность была благоприятной, не было никаких видимых изменений, даже если он был помещен при комнатной температуре на 3 месяца. Когда липосомы помещали в водяную баню при 50 ° C, 70 ° C или 80 ° C на 30 минут, видимых изменений не наблюдалось, и эффективность захвата CUR практически не влияла. Показано, что липосомы обладают отличной термотолерантностью.В условиях раствора соляной кислоты толерантная максимальная концентрация липосом CUR составляла 1 моль / л. А ниже максимальной концентрации не наблюдалось такой активности, как помутнение или агрегация. Таким образом, тонкопленочная ультразвуковая дисперсия может использоваться для приготовления липосом CUR, которые могут выдерживать кислые условия, возникающие после перорального введения.

Тонкопленочный метод гидратации для CUR

Вкратце, раствор CUR в этаноле и раствор липидов в хлороформе добавляли в круглодонную колбу.Затем органический растворитель выпаривали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя до образования тонкой пленки. Круглую колбу в вакуумном сушильном шкафу оставляли на ночь для удаления остаточного растворителя. Затем тонкую пленку липидов гидратировали с использованием деионизированной воды при 4 ° C в течение ночи. Затем раствор обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин при той же температуре. 62 Pamunuwaa et al. 63 приготовили липосомы CUR с положительным и отрицательным зарядом, используя метод тонкопленочной гидратации. Состав липосом CUR с положительным гибридным зарядом (PHL) включал 200 мг PC яичного желтка, 10 мг CUR, 25 мг CH, полисорбат 80 и стеариламин (SA), соответственно, в то время как липосомы CUR с отрицательным гибридным зарядом (NHL) не содержал SA.Результаты показали, что эффективность инкапсуляции и нагрузочная способность PHL и NHL составляли (54,5 ± 2,2)% и (77,8 ± 5,7)% и (1,9 ± 0,1)% и (3,0 ± 0,2)% соответственно. Кроме того, размер частиц и дзета-потенциал PHL и NHL составляли (265,3 ± 3,3) нм и (225,7 ± 5,0) нм и (+ 48,2 ± 0,8) мВ и (-48,7 ± 1,7) мВ, соответственно. Эксперимент по высвобождению in vitro, NHL (21%) продемонстрировал более быстрое среднее высвобождение CUR по сравнению с PHL (9%) через 24 часа, что продемонстрировало, что заряд липосом оказывает значительное влияние на свойства высвобождения липосомных CUR при включении SA в липидный бислой может быть стратегией для достижения эффекта медленного высвобождения CUR из липосом.Более того, количество отложения NHL на коже (8,6 ± 1,4 мкг / см 2 ) было выше, чем PHL (2,5 ± 0,5 мкг / см 2 ) при использовании иссеченной кожи уха свиньи. Таким образом, липосомы CUR с положительным гибридным зарядом показали благоприятное поведение медленного высвобождения. В другом исследовании CUR был включен в липосомы в виде образования комплексов гидропропил-β- или гидроксипропил-γ-циклодекстрина (HPβCD или HPγCD) методом тонкопленочной гидратации. 64 Результаты показали, что средний диаметр различных липосомных композиций CUR находится в диапазоне 96.8 нм и 130,3 нм, а значения дзета-потенциала, измеренные для всех типов липосом CUR, были слегка отрицательными, но близкими к нулю. Что касается эффективности загрузки для CUR, HPγCD увеличил ее в 2,02 раза по сравнению с CUR без нагрузки. Между двумя типами CD комплекс HPγCD, содержащий липосомы, продемонстрировал в 1,41–1,55 раза более высокую эффективность загрузки. Эксперимент по стабильности показал, что образование комплекса оказывало значительный стабилизирующий эффект только в условиях низкой концентрации CUR. Кроме того, комплекс HPβCD обеспечивает более высокую стабилизацию (по сравнению с HPγCD).Таким образом, гибридные композиции CUR-в-CD-в-липосомах значительно улучшили растворимость и стабильность CUR. В другом исследовании, нагруженный липосомами CUR с четырьмя липидными композициями, включая соевый фосфатидилхолин (SPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) и смесь DPPC + DPPG (7: 3, м / м), были приготовлены с помощью тонкой пленки. техника гидратации соответственно. 65 Сферическая форма и бислой наблюдались в четырех липосомах CUR. Было обнаружено, что все изученные липосомы более стабильны с точки зрения размера, индекса полидисперсности (PDI), поверхностного заряда, термического поведения, эффективности инкапсуляции и характеристик высвобождения, чем свободные CUR.Кроме того, эти липосомы продемонстрировали режим замедленного высвобождения. Таким образом, липосомы как эффективные системы доставки лекарств могут обеспечивать устойчивое и пролонгированное высвобождение CUR.

Метод замораживания-оттаивания

Этот способ включает две процедуры: во-первых, замораживание однослойных везикул, содержащих лекарства. Во-вторых, липосомы медленно тают, образуя новый стабильный вид липосом через некоторое время. Липосомы CUR получали методом замораживания-оттаивания. 66 Было обнаружено, что по мере увеличения концентрации CH эффективность захвата липосом снижалась, и максимальная эффективность захвата составляла ~ 98.4% с 3,5 мг CUR и 10 мг CH. Сканирующая электронная микроскопия выявила круглые везикулы со средним размером 131 ± 10 нм. Кроме того, 10% сахароза была выбрана в качестве криопротекторов для защиты липосом от кристаллизации при замораживании. Это исследование продемонстрировало, что липосомы, содержащие CUR, показали отличную эффективность захвата при использовании этого подхода.

Метод сублимационной сушки

Суспензия липосом склонна к агрегации и подвергается слиянию, утечке, окислению и гидролизу во время хранения, что затрудняет соблюдение требований стабильности фармацевтических препаратов.В настоящее время метод сублимационной сушки стал одним из способов повышения долговременной стабильности липосомального препарата. Сообщалось, что гиалуронан, фосфолипид и Eudragit S100, который представляет собой анионный сополимер, способный образовывать эффективное и стабильное энтеросолюбильное покрытие с быстрым растворением в верхних отделах кишечника, были объединены с иммобилизованными липосомами для доставки в кишечник CUR методом сублимационной сушки. . 67 Четыре различных препарата были заморожены при 80 ° C и лиофилизированы в течение 24 часов при 80 ° C и с 10 мг / мл CUR, 90 мг / мл фосфолипида и при различных соотношениях эудрагит – гиалуронан.Результаты показали, что размер варьировался от 220 нм до 287 нм, имел сферическую или овальную форму, а эффективность захвата была очень одинаковой для всех образцов, в диапазоне от 78% до 82%. Дисперсность в воде была хорошей, и при гидратации образовывалась гомогенная суспензия без агрегатов или осадка лекарственного средства, в то время как липосомы CUR без полимеров были большими по размеру (≥700 нм) и нестабильны при осаждении лекарственного средства, что указывает на то, что полимеры способствовали образованию роспуск CUR. Используя две среды для моделирования транзита от желудка к толстой кишке в условиях pH 2 и pH 7, было обнаружено, что размер везикул существенно не изменился через 2 часа, тогда как наблюдалось лишь небольшое увеличение дзета-потенциала (менее отрицательное). .Предполагается, что полимерная комбинация защищает CUR от повреждения желудочно-кишечного тракта. Результаты биораспределения in vivo показали, что количество CUR, обнаруженное в печени и почках, было незначительным, в то время как местное накопление в кишечнике было благоприятным. В частности, после введения липосом количество CUR в тощей кишке достигло 25%, в то время как в толстой кишке было незначительным — всего 3%. Было продемонстрировано, что пузырьки обеспечивали более высокое отложение CUR в кишечном тракте.Таким образом, везикулы показали многообещающие свойства для доставки CUR в кишечник, защищая полифенол от желудочной среды.

Методы впрыска растворителя

К ним относятся методы впрыска этанола и впрыска эфира. В способе инъекции эфира липиды и гидрофобные лекарственные средства совместно растворяются в органическом растворителе в виде масляной фазы. Затем масляную фазу быстро вводят в водорастворимые препараты при перемешивании. Липосомы образуются при удалении органического растворителя.Однако метод инъекции эфира менее часто используется при приготовлении липосом CUR из-за токсичности эфира. При приготовлении липосом гораздо чаще используется инъекция этанола. Липосомы CUR были приготовлены с использованием этого метода. 68 Результаты однофакторного эксперимента показали, что эффективность захвата липосом была максимальной и составила 72,32%, когда доза CUR составляла 1,0 мг, CH: лецитин составлял 1: 3 (об. / Об.) И фосфатный буфер (pH 6,5). ) использованный объем составлял 20,0 мл. Липосомы CUR были сферами или эллиптическими сферами и имели средний размер частиц ~ 830 нм.Приведенные выше данные позволяют предположить, что метод инъекции этанола для приготовления липосом CUR был простым и практичным. Zhao et al. 69 разработали липосомы пропиленгликоля (PGL) в качестве носителей CUR для доставки через кожу с использованием метода инъекции этанола. Средний размер частиц CUR-PGL составлял 182,4 ± 89,2 нм по сравнению с липосомами CUR (632,9 ± 184,1 нм). Липосомы CUR-PGL представляли собой сферические везикулы. При просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ) не наблюдали агрегации или слияния, в то время как традиционные липосомы демонстрировали некоторую агрегацию везикул с течением времени.По сравнению с липосомами CUR эффективность инкапсуляции PGL была выше — 92,74% ± 3,44%. Что касается поведения высвобождения лекарственного средства, CUR-PGL показал постепенное высвобождение с максимальными значениями кривой совокупного высвобождения, достигающими 46%. В исследованиях стабильности в течение 3 месяцев CUR-PGL не продемонстрировал значительных изменений размера частиц и PDI при комнатной температуре, а эффективность инкапсуляции оставалась стабильной (92,87%) в отличие от липосом CUR (64,6%). CUR-PGL, полученный методом инъекции этанола, эффективно улучшил эффективность инкапсуляции, а также снизил пероральную дозу и побочные эффекты CUR.В другом исследовании Ли и др. 70 получали покрытые диоксидом кремния этосомы, нагруженные CUR (CU-SE), с использованием метода инъекции этанола. Результаты показали, что средний диаметр, PDI, дзета-потенциал и эффективность захвата CU-SE составляли 478,5 ± 80,3 нм, 0,285 ± 0,042, -28,6 ± 7,88 мВ и 80,77%, соответственно. Анализы высвобождения in vitro продемонстрировали, что CU-SE был стабильным и почти не показывал высвобождения через 3 часа, а затем постепенно высвобождал CUR с течением времени в 2% искусственной кишечной жидкости на основе додецилсульфата натрия (SDS).Кроме того, биодоступность CU-SE была в 11,86 раз выше, чем у суспензий CUR. Таким образом, CU-SE не только значительно повысил стабильность CUR, но также улучшил биодоступность по сравнению с CUR.

Метод обращенно-фазового испарения

В этом методе фосфолипиды растворяются в хлороформе, эфире или другом органическом растворителе, не смешивающемся с водой. Затем добавляют раствор лекарственного средства, подлежащего инкапсуляции, и готовят эмульсию в / м с помощью кратковременного ультразвука.После удаления растворителя на роторном испарителе остаточная обратная эмульсия разбавляется буферным раствором. Гель-фильтрационная хроматография или ультрацентрифугирование можно использовать для отделения неуловленных лекарств от липосом. Zhao 71 приготовил липосомы CUR, используя метод обращенно-фазового испарения. Стабильные, гомогенные и полупрозрачные липосомы CUR были получены по оптимальной формуле (лецитин: CH: CUR = 60: 15: 1), pH фосфатно-солевого буфера (PBS) составлял 6,5, а время обработки ультразвуком составляло 5 мин.Средняя эффективность улавливания для CUR составила 95,06%. В другом его исследовании липосомы витамина А CUR были приготовлены тем же методом. 72 Результаты показали, что средняя эффективность захвата для CUR составляла 89,3% ± 0,62%, а скорость связывания V A составляла 61,3% ± 0,79%. При высвобождении in vitro наблюдалось замедленное высвобождение. Эти данные показали, что для липосом CUR было разумно, просто и возможно получить методом обращенно-фазового испарения. Липосомы V A -CUR описаны Meng et al. 73 Результаты показали, что средняя эффективность захвата для CUR составляла 89,67% ± 0,47%, а скорость связывания V A составляла 62,35% ± 0,77%. В исследовании стабильности липосомы V A -CUR хранили при 4 ° C и 25 ° C в течение 30 дней. Результаты показали, что эффективность захвата, пероксидное число и скорость связывания V A липосом незначительно изменяются при 4 ° C. Однако эффективность захвата и скорость связывания V A снижались, а пероксидное число липосом увеличивалось при 25 ° C.Он продемонстрировал, что липосомы должны быть стабильными при 4 ° C.

Как указывалось ранее, традиционные методы, включая метод тонкопленочного диспергирования, метод тонкопленочного ультразвукового диспергирования, метод тонкопленочной гидратации, метод замораживания-оттаивания, метод лиофилизации, метод впрыска и метод обращенно-фазового испарения (), могут быть используется для приготовления липосом CUR с высокой эффективностью захвата и хорошей стабильностью.

Методы получения липосом CUR.

Примечания: (I) Для приготовления внедорожника использовали метод впрыска этанола.(II) Для приготовления LUV использовали метод инъекции диэтила. (III) MLV были приготовлены методом тонкопленочного диспергирования, методом тонкопленочного ультразвукового диспергирования, методом замораживания-оттаивания и методом сублимационной сушки. (IV) Метод обращенно-фазового испарения предназначен для приготовления LUV. (V) Метод двойной эмульсии применялся для приготовления мультивезикулярных липосом (MVL).

Сокращения: CUR, куркумин; SUV, мелкие однослойные пузырьки; LUV — большие однослойные пузырьки; MLV — многослойные везикулы; МВЛ, мультивезикулярные липосомы.

Нанолипосомы CUR

Нанолипосомы обладают многими преимуществами, такими как замедленное высвобождение, нацеливание на опухоль, низкая токсичность, высокая стабильность, высокая биодоступность и меньшая пероральная доза лекарств. 74 Лекарства можно инкапсулировать или включать в липидный бислой. 75 Что касается стабильности, абсорбции и распределения в организме, они обладают особыми эффектами, которые могут переносить гидрофильные, гидрофобные и амфифильные лекарственные средства и напрямую доставлять их в ткани-мишени.Например, Sun et al. 76 выбрали CS, широко известный в фармацевтике для парентерального и перорального применения в качестве полимерных материалов, и триполифосфат (TPP) для разработки систем наночастиц CUR при соотношении CUR: CS: TPP = 3: 24: 8 (по массе). Испытание показало, что средний размер, дзета-потенциал и лекарственная нагрузка нанолипосом CUR составляли 110,5 ± 5,6 нм, 18,3 ± 0,7 мВ и 13,7% ± 0,12%, соответственно. И инкапсуляция составила 84,2% ± 2,50% при измерении концентрации неинкапсулированного лекарственного средства.Исследования стабильности показали, что нанолипосомы CUR были герметично помещены при 4 ° C, и через 10 месяцев не было значительных изменений. Более того, после того, как крысам вводили нанолипосомы CUR в пероральной дозе 100 мг / кг и суспензию CUR в качестве контрольной группы, ВЭЖХ проанализировала образцы плазмы и обнаружила, что C max и площадь под кривой нанолипосом CUR были больше, чем подвеска CUR. Кроме того, относительная биодоступность достигла 448%, что значительно улучшило биодоступность CUR.Вероятно, это связано с тем, что CS с положительным зарядом продлевает время контакта лекарства с абсорбирующей поверхностью, что приводит к лучшей биодоступности. В другом исследовании Шин и др. 77 приготовили покрытые хитозаном нанолипосомы куркумина (CS-Cur-NL), используя метод инъекции этанола (). Инкапсуляция, размер частиц и дзета-потенциал CS-Cur-NL с 0,1% -ным покрытием CS составляли 54,70%, 101,42 нм и -14,10 мВ соответственно. Стабильность CS-Cur-NL оценивали путем измерения изменения среднего размера при 4 ° C и 25 ° C в течение до 40 дней.И размер частиц измеряли через 1 день, 3 дня, 5 дней, 7 дней, 15 дней и 40 дней. Результаты показали, что средний размер незначительно ( P <0,05) увеличивался как при 4 ° C, так и при 25 ° C до 5 дней и немного уменьшался при хранении, что продемонстрировало удовлетворительную стабильность липосом. Более того, Хасан и др. 78 приготовили нанолипосомы CUR, соответственно, используя лосось, сою и рапс в качестве лецитина. Три жидкости были получены из одного и того же типа жирных кислот, но дали разные результаты.По сравнению со свободными липосомами средний размер нанолипосом CUR, который был измерен с помощью динамического светорассеяния, был меньше (135,5 ± 0,1 нм, 110,3 ± 0,8 нм и 133,1 ± 0,8 нм по отношению к лососю, сои и рапсу). Максимальная растворимость лосося, сои и рапса составляла 0,28 ± 0,03 мг / мл, 0,27 ± 0,03 мг / мл и 0,25 ± 0,05 мг / мл, соответственно, по сравнению со свободной CUR (8,33 мкг / мл). А эффективность захвата составила 67,3% ± 1,1%, 55,0% ± 1,1% и 63,2% ± 0,7% соответственно. Таким образом, CUR, который получают в виде препарата наноструктурированных липосом, не только может избавиться от своих недостатков, таких как слабая пероральная стабильность, плохая абсорбция, быстрый метаболизм и низкая биодоступность, но также преобразует свойства материалов наночастиц, чтобы эффективно улучшить лекарственное средство. транспорт.Кроме того, нанолипосомы CUR были приготовлены путем сочетания тонкой пленки и динамической микрофлюидизации под высоким давлением (DHPM). 79 Результаты показали, что размер частиц, PDI, дзета-потенциал и эффективность захвата нанолипосом составляли 68,1 ± 1,5 нм, 0,246, -3,16 ± 0,34 мВ и 57,1% ± 1,1%, соответственно. ПЭМ показала, что видимая морфология нанолипосом CUR имеет сферическую форму. А растворимость CUR составила 490,8 мкг / мл. Это указывает на то, что растворимость CUR в воде была значительно улучшена за счет инкапсуляции нанолипосом.Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-IR) подтвердила, что CUR был успешно включен в нанолипосомы, потому что основные пики поглощения CUR ослабевали, а пики смещались при инкапсулировании в нанолипосомы. Высвобождение лекарственного средства in vitro, нанолипосомы были стабильны в течение 24 часов и обладали целостной структурой в условиях высвобождения in vitro. Кроме того, нанолипосомы CUR демонстрировали медленную скорость диффузии через диализный мешок, и только 19,8% ± 6,2%, 47,8% ± 6,5% и 63,1% ± 5,1% CUR высвобождались из нанолипосом через 2 часа, 5 часов и 24 часа соответственно. , тогда как бесплатные CUR выпустили примерно 93.4% ± 3,7% через 5 ч. В эксперименте по стабильности CUR против ионов металлов стабильность CUR в нанолипосомах была улучшена. В нанолипосомах CUR не было осадка после смешивания с ионами Fe 3+ , Fe 2+ и Cu 2+ в начале реакции, в то время как свободный CUR мог хелатироваться с ионами металлов, и образовывались осадки разного цвета. немедленно. После 2 ч инкубации в нанолипосомах в ионах Fe 3+ , Fe 2+ и Cu 2+ и Cu 2+ оставалось 70,3% ± 5,2%, 56,5% ± 2,1% и 76,5 ± 7,5% оставшегося CUR. решение, в то время как в бесплатном CUR было 25.5% ± 1,2%, 18,8% ± 0,7% и 4,8% ± 0,7% соответственно. Показано, что инкапсуляция нанолипосом может улучшить стабильность CUR против ионов металлов. Однако инкапсуляция нанолипосом не может предотвратить гидролиз CUR при pH 12,0, поскольку высокая щелочность вызвала деградацию фосфолипидного слоя нанолипосом, что привело к быстрой утечке и гидролизу CUR. Кроме того, нанолипосомы CUR хранили отдельно при 4 ° C и 25 ° C в течение 90 дней. Результаты показали, что размер и дзета-потенциал явно не изменились, а эффективность инкапсуляции немного снизилась при 4 ° C.Однако при хранении при 25 ° C средний диаметр быстро увеличивался с 68,1 ± 1,5 нм до 847,9 ± 38,7 нм, эффективность капсулирования снизилась на 16%, а дзета-потенциал изменился незначительно. Это показало, что нанолипосомы CUR подходят для хранения при 4 ° C. В целом, нанолипосомы представляют собой тип доступного метода улучшения стабильности, замедленного высвобождения и биодоступности CUR. Нанолипосомы как своего рода носитель лекарственного средства в некоторых аспектах, таких как способы приготовления, технология и способ введения, постепенно созревают и широко используются.Благодаря постоянному глубокому пониманию нормальных тканей тела, групп поражений и материаловедения, нанолипосомы постепенно прогрессируют.

ПЭМ-изображения нанолипосом CUR, покрытых CS, с масштабной полосой ( A ) 20 нм и ( B ) 200 нм.

Примечание: Перепечатано с разрешения Shin GH, Chung SK, Kim JT, Joung HJ, Park HJ. Получение нанолипосом, покрытых хитозаном, для улучшения мукоадгезивных свойств куркумина с использованием метода инъекции этанола. Дж. Сельскохозяйственная Продовольственная Химия . 2013; 61 (46): 11119. Авторское право (2013) Американское химическое общество. 77

Сокращения: ТЕМ, просвечивающая электронная микроскопия; CS, хитозан; CUR, куркумин.

Однако некоторые проблемы все же остаются. Например, когда нанолипосомы попадают в системный кровоток, они легко фагоцитируются моноцитами-макрофагами. 80 После лечения они легко концентрируются на тканях богатых эндотелиальных клеток, таких как печень, селезенка и почки, которые занимают настолько большой диапазон, что специфичность нацеливания не является высокой, и эффективная доза на целевые области будет уменьшаться.В настоящее время основным способом решения проблемы является использование модификации ПЭГ или лиганда.

Липосомы CUR с длительной циркуляцией

Гидрофильные полимеры, такие как PEG, можно использовать для покрытия поверхности липосом с образованием липосом с длительной циркуляцией. Полимер образует стерический защитный слой, который может препятствовать связыванию белков плазмы с липосомами и тем самым уменьшать клиренс липосом посредством RES. Таким образом, липосомы способны обеспечивать длительное кровообращение. 81 , 82 Гуо и Ван 83 приготовили длинно циркулирующие ПЭГилированные липосомы CUR с использованием метода тонкопленочного диспергирования.Результаты показали, что средний размер частиц, коэффициент полидисперсности, дзета-потенциал и эффективность захвата составляли 115 ± 8 нм, 0,17 ± 0,02, -4,8 ± 0,4 мВ и 76,1% соответственно. Было продемонстрировано, что долго циркулирующие липосомы распределяются равномерно без агрегации. В сыворотке теленка размер частиц долго циркулирующих липосом не изменился через 12 часов. Следовательно, липосомы CUR с длительным циклом циркуляции ПЭГ-илированного CUR обладали большей стабильностью. You et al., , 84, приготовили липосомы с длительной циркуляцией CUR (CUR-LCL), используя метод инъекции этанола.Результаты показали, что средний размер частиц, дзета-потенциал, эффективность захвата и загрузка лекарственного средства CUR-LCL круглой формы составляли 110 ± 3,20 нм, -5,8 ± 0,87 мВ, 80,25% ± 1,61% и 2,06% ± 0,06% соответственно. Исследование высвобождения in vitro продемонстрировало, что CUR-LCL обладает эффектом замедленного высвобождения. После внутривенного введения хвоста период полужизни CUR-LCL у крыс был в 13 раз выше, чем у CUR, и в 1,8 раза больше, чем у липосом CUR. После хранения CUR-LCL при 4 ° C в течение 3 месяцев его улавливание не претерпело значительных изменений.В другом исследовании своего рода нанолипосомы с длительной циркуляцией CUR были приготовлены методом инъекции этанола. 85 Результаты показали, что средний диаметр липосом CUR составлял 136 ± 18 нм, а эффективность инкапсуляции составляла 88,27% ± 2,16%. Кроме того, не было изменений в эффективности инкапсуляции в течение 30 дней. В другом сообщении был приготовлен катионный липосома-ПЭГ-полиэтиленимин (PEI) для инкапсуляции гидрофобного CUR (). 86 ПЭМ проанализировал структуру и показал, что липосомы имели примерно сферическую форму с выступами в виде волос на поверхности.И средний размер липосом составлял от 258 нм до 269 нм, дзета-потенциал составлял +40 мВ, а эффективность инкапсуляции составляла 45% ± 0,2%. В эксперименте по высвобождению лекарств in vitro только 10-15% CUR высвобождались из липосом при 4 ° C, а 30% CUR высвобождались при 25 ° C через 120 часов.

ПЭМ-изображение CUR, нагруженного катионными липосомами и PEG-PEI, с масштабной полосой 100 нм.

Примечание: Перепечатано из Nanomedicine . 8 (3). Лин Ю.Л., Лю Ю.К., Цай Н.М. и др. Комплекс Lipo-PEG-PEI для инкапсулирования куркумина, усиливающий его противоопухолевое действие на чувствительные к куркумину и резистентные к куркумину клетки.Авторские права (2012) с разрешения Elsevier. 86

Сокращения: ТЕМ, просвечивающая электронная микроскопия; CUR, куркумин.

Лиганд-модифицированные липосомы CUR

Лиганды можно использовать для направления липосом к специфическим рецепторам. Таким образом, чтобы улучшить терапевтический эффект, добиться синергизма, уменьшить побочные эффекты, уменьшить дозировку, сократить период лечения и оказать специфическое целевое воздействие на организм с помощью высокоселективных препаратов, исследователи решили объединить CUR с лигандами и включить их в липосомы.Менг и др. 73 приготовили модифицированные витамином А липосомы CUR (V A -CUR-L), используя метод обратного испарения. Результаты при условии оптимального рецепта измеряли среднюю скорость инкапсуляции 89,67% ± 0,47%, а средняя скорость связывания для V A составляла 62,35% ± 0,77%. Продукт окисления фосфолипидов содержал 0,097 мкг / мг, что было ниже гемолитической дозы (0,1 мкг / мг). Это показало, что ПК имел хорошую стабильность в этом рецепте. Более того, V A -CUR-L показал значительный эффект замедленного высвобождения в экспериментах по высвобождению in vitro.В тесте на стабильность было обнаружено, что липосомы были более стабильными при хранении при 4 ° C, чем при 25 ° C в течение 30 дней. Рецепторы фолиевой кислоты (FR) сверхэкспрессируются во многих опухолевых клетках. Липосомы, модифицированные фолатом, нацелены на опухоли посредством эндоцитоза FR, который может обойти множественную лекарственную устойчивость. 87 Lu et al. 88 включили CUR и фолиевую кислоту в липосомы (F-CUR-L) с использованием метода тонкопленочного диспергирования. Размер, дзета-потенциал и эффективность загрузки лекарственного средства F-CUR-L составляли 182,3 ± 13,5 нм, -26.1 ± 4,3 мВ и 67,3% ± 8,0% соответственно. Липосомы имели удовлетворительную стабильность. Кроме того, 8 мкг / мл свободного CUR и F-CUR-L, соответственно, разбавляли PBS (pH 7,4) и инкубировали на водяной бане при 37 ° C в течение 0–240 мин. Составы F-CUR-L были хорошо диспергированы, в то время как свободный CUR в эквивалентном количестве F-CUR-L (666,7 мкг / мл) не мог быть растворен в том же количестве буфера PBS. Это продемонстрировало огромное улучшение растворимости в воде липосомных CUR. Таким образом, F-CUR-L в значительной степени улучшил стабильность и растворимость CUR.Липосомы куркумина, нацеленные на гиалуроновую кислоту (HA-CUR-L), получали методом обратного испарения. 89 Размер частиц был распределен равномерно, и средний размер частиц составлял 160 нм. Средняя скорость захвата и скорость связывания HA-CUR-L составляли 88,75% и 71,69 ± 0,45% соответственно. Общее количество накопленного in vitro высвобождения HA-CUR-L составляло 34,12%, в то время как CUR достигала 90,12%. А через 36 часов суммарное высвобождение HA-CUR-L и CUR составило 82,26% и 98,55% соответственно.Данные показали, что HA-CUR-L имеет пролонгированное высвобождение. В другом исследовании был приготовлен CUR, нагруженный нанолипосомами с 0,1% и 0,5% (мас. / Об.) Гиалуронатом натрия. 90 Оба состава были измерены с помощью криогенной электронной просвечивающей микроскопии и обнаружили, что форма была сферической с единственной мембраной. Когда CUR был инкапсулирован в липосомы гиалуроната натрия, средний диаметр и дзета-потенциал были меньше, чем у свободных липосом CUR. А эффективность улавливания повысилась с ~ 66% до ~ 79%.В исследованиях стабильности оба состава были более стабильными при комнатной температуре в течение 90 дней по сравнению со свободными липосомами CUR. Данные продемонстрировали, что гиалуронат натрия перспективен для лечения CUR. Впервые о липосомах было сообщено в 1965 году. С тех пор липосомы очень быстро развиваются из традиционных липосом. В настоящее время липосомы открывают огромный потенциал для развития CUR. Например, некоторые липосомы были применены в CUR и показали отличные характеристики в отношении эффективности захвата, стабильности, растворимости и биодоступности.Кроме того, эти липосомы CUR по-прежнему обладают отличными противораковыми свойствами.

Применение липосом CUR при раке

Липосомы CUR дают нам важный инструмент, улучшающий фармакокинетические свойства и терапевтическую ценность CUR. обобщает липосомные системы доставки CUR, используемые для лечения рака, включая рак легких, шейки матки, предстательной железы, груди, остеосаркомы (OS) и рака печени. Многочисленные исследования показали, что противораковые свойства CUR связаны с такими ферментами, как COX-2, AMPK, MMP, NADPH и LOX; факторы транскрипции, такие как NF-κB, AP-1, β-катенин и STAT-3, и протеинкиназы и факторы роста, такие как MAPK, AKT, JAK, VEGF, ERK, PKA и Bcl-2 (). 13 , 91 94 Более подробная информация обсуждается позже.

Модель была использована для иллюстрации многофункциональных мишеней липосом CUR для рака и воспаления с помощью промотора опухоли TPA, внеклеточных факторов роста, воспалительных цитокинов и маркеров апоптоза.

Сокращения: CUR, куркумин; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста.

Таблица 1

Перечень липосомальных систем доставки CUR при раке

Клетка карциномы легких LL / 2 у мышей CUR липосомы при раке предстательной железы 3 клетки рака предстательной железы человека 128 Рак Липосомы CUR на клетках Bel-7402
Тип рака Испытание Влияние Ref
Рак легких CUR липос Вызванные клетки LL / 2 застаиваются в фазе G2 / M 104
Липосомы CUR-PEG-PEI на клетках A549 Улучшенная доставка клеток
Лучшее противораковое действие
86 90
Влияние липосом β-CD-CUR на клетки A549 Улучшенный эффект ингибирования 105
CUR с катионными липосомами на основе холестерина на клетки A549 Более высокая цитотоксичность Рак шейки матки Катионные липосомы, нагруженные CUR, на клетках Hela и SiHa Увеличивают апоптоз клеток
Больше цит отоксичность
113
Липосомы CMD, нагруженные CUR, на клетках Hela Повышенная стабильность и доставка клеток
Защищены от утечки и более длительное время удерживания
Более высокая цитотоксичность
114
Повышенное поглощение лекарственного средства
Более высокое ингибирование с зависимостью от концентрации и времени
Обладает направленной активностью
121
Нанолипосомы CUR на клетках LNCaP и C4-2B Улучшенная биодоступность 904 122
Липосомы CUR с действием ресвератрола на самцов мышей B6C3F1 / J Повышенный уровень CUR в сыворотке и тканях простаты
Подавление роста клеток и индуцированный апоптоз
123
Рак молочной железы CUR клетки Ингибирует остановку клеточного цикла и индуцирует апо птоз с дозозависимостью
Повышенная биодоступность
78
Липосомы CUR-γ-CD на клетках MCF-7 Более высокая противоопухолевая активность
Меньшие побочные эффекты
128
Остеосаркома Церамид C6 на клетках KHOS Индуцированная задержка G2 / M
Повышенный цитотоксический эффект
133
Липосомы CUR-γ-CD на клетках KHOS Повышенное поглощение
Повышение эффективности
Лучше ингибировали пролиферацию клеток и индуцировали апоптоз 139
Катионные липосомы CUR на клетках HepG2 Проявляли более высокую цитотоксичность 106 9 Рак рака L-L из наиболее распространенных первичных злокачественных опухолей. 95 За последние 2 десятилетия заболеваемость раком легких в Китае увеличилась на 11%, а 80% первых клинически подтвержденных случаев находятся на поздней стадии. Число больных раком легких в Китае достигнет 1 миллиона, что к 2025 году будет самым большим в мире. 96 Распространенные методы лечения опухоли легкого включают хирургическую резекцию, лучевую терапию и химиотерапию. Несмотря на это, 5-летняя выживаемость составляет всего 16%, хотя новые лекарства против рака легких, такие как лекарства, направленные на ангиогенез, лекарства, нацеленные на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), белковые пептиды против рака легких и антитела к раку легких. были разработаны препараты. 97 102 Недавно в исследовании сообщалось, что нанолипосомы с использованием гиалуроната натрия и триметил CS образуют полимер-глицеросомы, которые могут эффективно доставлять CUR в легкие, чтобы улучшить терапевтический индекс CUR. 103 В последнее время во многих исследованиях сообщалось, что липосомы CUR обладают противораковой активностью. Ван и др. 104 приготовили липосомы CUR, используя метод инъекции этанола. Модель карциномы легких Льюиса на мышах была создана и использована для оценки противоопухолевого эффекта липосом CUR методом МТТ.Правые задние лапы 12 самок мышей в возрасте 6 недель инокулировали 5 × 10 5 LL / 2 клетками. Опытной группе вводили CUR-липосомы по 200 мкл / день внутривенно в течение 2 недель, контрольной группе вводили физиологический раствор. Результаты показали, что с увеличением концентрации препарата с 5 мкг / мл до 40 мкг / мл выживаемость клеток постепенно снижалась. И процент распределения клеток 40 мкг / мл CUR-липосом (43,6% ± 1,3%) был меньше, чем в контрольной группе (51,3% ± 2,1%) в S-фазе, в то время как процент распределения клеток липосом (19.1% ± 0,4%) была выше, чем в контрольной группе (10,3% ± 0,87%) в фазе G2 / M. Было продемонстрировано, что липосомы CUR заставляли клетки LL / 2 стагнировать в фазе G2 / M. Кроме того, было замечено, что липосомы ингибируют ангиогенез опухоли. Таким образом, липосомы CUR значительно ингибировали рост опухолевых клеток LL / 2 и обладали более сильным противораковым действием. В другом исследовании Lin et al. 86 получили CUR, инкапсулированный катионными липосомами и PEG-PEI, и протестировали на CUR-чувствительных клетках A549. IC 50 липосом и свободного CUR равнялось 1.4 ± 0,1 мкМ и 30,0 ± 9,5 мкМ, соответственно, что продемонстрировало, что липосомы были более эффективными, чем свободные CUR. Было показано, что липосомы CUR-PEG-PEI быстро накапливаются в цитозоле в течение 2,5 часов инкубации, в то время как свободный CUR не обнаруживался в течение 4 часов. Кроме того, липосомы CUR-PEG-PEI показали, что 1,5 мкг CUR накапливались в клетках в течение 2,5 часов и продолжали постепенно увеличиваться. Эти результаты показывают, что липосомы увеличивают доставку CUR в клетки A549, что увеличивает цитотоксическую эффективность препарата.Для увеличения растворимости и противораковых свойств CUR, комплексы включения β-циклодекстрин-CUR (βCD-C) были приготовлены и инкапсулированы в липосомы Rahman et al. Липосомы βCD-C эффективно ингибировали пролиферацию клеток рака легкого A549. 105 Средняя эффективная доза (ED 50 ) липосом βCD-C и свободного CUR составляла 2,9 мкМ и 1,5 мкМ, соответственно. Апиратикул и др. 106 синтезировали катионные липосомы на основе СН. ED 50 CUR и липосомальной CUR составляла 10 мкМ и 50 мкМ, соответственно, что демонстрирует, что цитотоксичность в отношении клеток A549 инкапсулированных в липосомы CUR имела в пять раз более высокую активность, чем активность свободной CUR.Кроме того, было обнаружено, что липосомы не были токсичными для нормальных клеток, даже когда значение IC 50 составляло до 600 мкМ, что позволяет предположить, что липосомы CUR имеют довольно низкие побочные эффекты на нормальные клетки.

Рак шейки матки

Рак шейки матки — второй по распространенности тип злокачественных опухолей у женщин во всем мире. Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ) была определена как основная причина рака шейки матки, особенно типов ВПЧ16 и ВПЧ18. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется 50 новых случаев заболевания и 274 000 случаев смерти.Среди них> 83% случаев приходится на развивающиеся страны. 107 110 Сообщалось, что катионные липосомы могут избирательно накапливаться в опухолевых эндотелиальных клетках сосудов, так что катионные липосомы производятся из противоопухолевых носителей, которые нацелены на опухолевые сосуды для снижения токсичности противоопухолевых препаратов. 111 , 112 CUR-нагруженные катионные липосомы были получены Saengkrit et al. 113 с использованием обычного метода гидратации тонкой пленки и исследовали ингибирующую активность против HPV18- и HPV16-положительных клеток.Результаты показали, что половина максимальной ингибирующей концентрации клеток Hela и SiHa составляла 21 мкМ и 16 мкМ соответственно. Причина, по которой нагруженные CUR катионные липосомы проявляют большую цитотоксичность, чем свободные липосомы, может быть вызвана зарядом гибели клеток. Анализ апоптоза показал, что чем больше был поверхностный заряд липосом, тем сильнее был противоопухолевый эффект CUR. При той же концентрации CUR нагруженные CUR катионные липосомы демонстрировали постепенный нарастающий апоптоз, в то время как в свободных липосомах не было признаков повреждения клеток.Huang et al. , 114, использовали карбоксиметилдекстран (CMD) для модификации липосом, нагруженных CUR, для повышения противоопухолевой эффективности CUR в отношении клеток Hela. Было обнаружено, что CMD-Cur-Lip оставался стабильным в течение по крайней мере 72 часов после инкубации с телячьей сывороткой. В клетках HeLa липосомная инкапсуляция усиливала цитотоксичность CUR. С увеличением концентрации CUR все группы показали более высокую цитотоксичность, среди которых CMD-Cur-Lip проявил самую сильную цитотоксичность. IC 50 CMD-Cur-Lip составляла 6,6 мкМ по сравнению со свободной CUR (24.8 мкМ). Следовательно, липосомы CUR оказались более эффективными.

Рак простаты

Рак простаты (РПЖ) — одна из самых распространенных злокачественных опухолей у пожилых мужчин. По заболеваемости он занимает первое место в США среди всех злокачественных опухолей у мужчин. 115 За последние несколько лет он значительно увеличился в Китае. Эндокринная терапия — это основной метод лечения РПЖ. Но после лечения в течение 14–30 месяцев почти у всех пациентов постепенно разовьется андрогеннезависимый рак простаты (AIPC). 116 119 Радиотерапия, химиотерапия и биологическое лечение имеют ограниченную эффективность. Наконец, средний период выживания составляет <20 месяцев. Аномальная активация сигнала рецептора андрогена (AR) в AIPC играет важную роль. Однако CUR может снижать активность транскрипции и подавлять экспрессию AR. 120 Tian et al. 121 исследовали противоопухолевую эффективность и биохимические механизмы, запускаемые липосомами CUR в клетках PC-3 человека.Анализ МТТ показал, что по сравнению со свободной CUR выживаемость клеток PC-3, обработанных липосомами CUR, была ниже в зависимости от концентрации и времени. Используя флуоресцентный микроскоп и ВЭЖХ для исследования поглощения липосом CUR клетками PC-3, было обнаружено, что липосомы могут способствовать поглощению CUR клетками, а продолжительность интенсивности флуоресценции клеток была сильнее и продолжительнее, чем в контрольной группе. Методы полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и вестерн-блоттинга, соответственно, использовали для определения экспрессии ММР-2-матричной РНК (мРНК) и уровней белка.Затем результаты показали, что с увеличением концентрации липосом CUR, MMP-2-мРНК и уровень ее экспрессии белка постепенно снижались. Таким образом, испытание предполагало, что липосомы CUR стимулировали клетки PC-3, поглощающие липосомы, содержащие лекарственное средство, чтобы усилить цитотоксичность внутриклеточных лекарств. Одновременно происходило ингибирование клеток PC-3 за счет подавления уровней MMP-2. Липосомы CUR обладают длительной активностью. Thangapazham et al. 122 получили нанолипосомы CUR, содержащие фосфолипиды: CH: CUR в соотношении 90:10:10 (мас. / Мас.).Клетки PCa LNCaP и C4-2B использовали для исследования эффективности различных концентраций нанолипосом, нагруженных CUR, и свободных CUR с помощью МТТ при 570 нм. Результаты показали, что клетки LNCaP были более чувствительны к нанолипосомным CUR, чем клетки C4-2B. После 48 ч инкубации нанолипосомный CUR приводил к гибели 70–80% клеток, в то время как свободному CUR требовались в 10 раз более высокие дозы для достижения аналогичного ингибирования. Таким образом, исследование показало, что нанолипосомы улучшают биодоступность CUR. В другом исследовании Narayanan et al. 123 инкапсулировали CUR и ресвератрол в липосомы и изучили их химиопрофилактический эффект на РПЖ у самцов мышей B6C3F1 / J.Липосомы значительно повышали уровень CUR в сыворотке и тканях простаты ( P <0,001). Исследование in vitro показало, что CUR плюс ресвератрол эффективно ингибируют рост клеток и индуцируют апоптоз. Исследования in vivo показали, что липосомы значительно снижали рост аденокарциномы предстательной железы ( P <0,001). Молекулярные мишени CUR при раке простаты включают Akt, циклин D1 и AR.

Рак груди

Рак груди — это распространенная злокачественная опухоль, представляющая серьезную угрозу для жизни женщин.Данные о заболеваемости и смертности от рака груди постепенно увеличиваются. При этом кажется, что пациенты молодеют. Помимо хирургического вмешательства и лучевой терапии, основным лечением является химиотерапия. Но побочные реакции на химиотерапию значительно снижают качество жизни пациента. 124 , 125 CUR было продемонстрировано, что он оказывает ингибирующее действие на клетки рака груди. 126 , 127 Hasan et al. 78 приготовили нанолипосомный CUR и оценили его противоопухолевую активность на клетках MCF-7.Нанолипосомальный CUR показал значительный ингибирующий эффект на клетки рака молочной железы MCF-7 в зависимости от дозы. В этом контексте CUR может вызывать остановку клеточного цикла и индуцировать апоптоз. Таким образом, нанолипосомы увеличивают биодоступность CUR, что помогает усилить его влияние на пролиферацию клеток. В другом исследовании липосомный комплекс 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин / CUR показал многообещающий противораковый потенциал как in vitro, так и in vivo против линии клеток рака молочной железы MCF-7. 128 IC 50 липосом-γ-CD, нагруженных CUR, было 11.5 ± 1,1 мкг / мл по сравнению со свободным CUR (20 ± 1,8 мкг / мл). Кроме того, исследование показало, что липосомы CUR не имели побочных эффектов даже при самой высокой концентрации 28 мкг / мл. Более того, CUR в сочетании с паклитакселом (PTX), которые были инкапсулированы в липосомы, значительно ингибировали рост клеток MCF-7 по сравнению с CUR или только PTX. Было продемонстрировано, что липосомы могут эффективно доставлять как CUR, так и PTX к опухолевым клеткам. 129

Остеосаркома

OS — это первичный рак кости, который обычно возникает в более длинных костях у детей и подростков, особенно в дистальном отделе бедренной кости и проксимальном отделе большеберцовой кости. 130 , 131 Керамиды являются сфинголипидами и играют важную роль в дифференцировке клеток, остановке клеточного цикла, апоптозе, ингибировании роста и старении. 132 CUR продемонстрировал мощную противораковую активность против всех стадий рака из-за его действия на NF-κB, TNF-α, VEGF, циклооксигеназу, MMP и многие другие молекулы передачи сигналов. Следовательно, предоставление экзогенного церамида вместе с CUR может быть полезной комбинацией для лечения раковых клеток. Dhule et al. 133 объединили CUR с церамидом C6 в липосомных наночастицах для изучения противоопухолевого потенциала против линий клеток OS.Были приготовлены три препарата липосом: липосомы CUR, липосомы C6 и липосомы C6-CU. Результаты показали, что по сравнению с липосомами CUR цитотоксический эффект был улучшен липосомами CU-C6 в 1,5 раза в случае клеточных линий MG-63 и KHOS. Важно отметить, что липосомы C6-CU менее токсичны. Кроме того, анализы клеточного цикла на клеточной линии KHOS показали, что липосомы C6-CU индуцируют остановку G2 / M за счет активации циклина B1 и индуцируют остановку G1 за счет подавления циклина D1, тогда как липосомы CUR индуцируют только задержку G2 / M и только липосомы C6. вызвал остановку G1.Таким образом, липосомы C6-CU усиливали цитотоксический эффект и подтверждали потенциал комбинированной лекарственной терапии. В другом исследовании были синтезированы липосомы-γ-CD, нагруженные CUR, и оценивалось их противораковое действие на клетки KHOS. 128 Результаты показали, что клетки KHOS обладают сильной чувствительностью к липосомам с IC 50 6,4 ± 0,7 мкг / мл. И цитотоксические эффекты липосом были в три-четыре раза сильнее, чем у нелипосомальных составов (IC 50 : 22,8 ± 1,9 мкг / мл). Данные продемонстрировали, что липосомная композиция способствовала поглощению CUR клетками KHOS и была более эффективной, чем свободная CUR.

Рак печени

Рак печени — распространенный вид рака и основная причина смерти от рака в Китае. В областях регистрации рака в 2009 году заболеваемость раком печени составляла 28,71 на 100 000, что сделало его четвертым по распространенности раком в Китае. Смертность от рака печени составила 26,04 / 100 000, что делает его второй ведущей причиной смерти от рака в Китае. 134 Заболеваемость и смертность от рака печени в последние годы во всем мире оставались высокими. В 2010 году заболеваемость и смертность от рака печени составляли 27.29/100 000 и 23,76 / 100 000, соответственно, тогда как в 2012 году значения составляли 22,3 / 100 000 и 21,4 / 100 000 соответственно. 135 Эти данные подтвердили, что рак печени был распространенным и смертельным раком в Китае. Сообщалось, что CUR оказывает противогепатомный эффект. CUR индуцировал апоптоз клеток рака печени главным образом посредством 3 механизмов: 1) регулируют связанные с апоптозом белки, включая Bcl-xl и Bcl-xs. 2) Контролировать высвобождение цитохрома С и АФК. 3) Отрегулируйте циклин и индуцируйте остановку клеточного цикла, включая пути каспазы-3 и каспазы-8.Кроме того, CUR может привести к повреждению митохондриальной и ядерной ДНК в раковых клетках печени, особенно ее митохондриальной ДНК. 136 138 В исследовании Ли и др. 139 изучалось ингибирующее действие липосом CUR на клетки Bel-7402 после хранения до 12 месяцев. С течением времени ингибирующие эффекты пролиферации клеток Bel-7402 и индукции апоптоза не показали значительного снижения. На 12-м месяце угнетающее действие препарата (0.25 мкг / мл, 5 мкг / мл и 10 мкг / мл) были очень слабыми, но все же имели определенный эффект. Скорость апоптоза липосом CUR составила 63,7% ± 7,2% на 12-м месяце, в то время как апоптоз раствора CUR составил 9,2% ± 3,5%. Таким образом, липосомы значительно улучшили эффект CUR на ингибирование размножения Bel-7402 и индукцию апоптоза. В другом исследовании были синтезированы катионные липосомы на основе CH в качестве носителей для доставки лекарств для CUR. 106 Была оценена цитотоксичность CUR в свободной и инкапсулированной липосомами линии клеток HepG2.Результаты показали, что значения ED 50 липосом и свободной CUR составляли 4 мкМ и 30 мкМ соответственно. Предполагается, что катионные липосомы проявляют цитотоксичность в 7,5 раз выше, чем свободные CUR. Такой эффект частично опосредован подавлением экспрессии bcl-2 и повышением уровня bax. Другое исследование показало, что CUR может подавлять рост и ангиогенез опухоли и значительно снижать экспрессию COX-2 и VEGF в тканях рака печени HepG2. 140 , 141 CUR был способен подавлять возникновение капилляров и образование связанной гетерогенной сети.Таким образом, неоваскуляризация была в некоторой степени подавлена.

Заключение

CUR оказывает терапевтическое действие при многих типах рака, включая рак легких, шейки матки, простаты, груди, OS и печени. Однако активность CUR in vivo ограничена из-за его плохой растворимости и низкой биодоступности. Липосомы представляют собой эффективную систему доставки лекарств от CUR. Как мы обсуждали в этом обзоре, липосомы могут усиливать противоопухолевую и фармакологическую активность CUR за счет улучшения фармакокинетики и фармакодинамики и снижения дозировки, необходимой для воздействия на опухоль.В частности, CUR был включен в липосомы с различными носителями, такими как CS, витамин A, фолиевая кислота, гиалуроновая кислота, β-CD, CMD, диоксид кремния и конъюгаты PEG. Кроме того, комбинация лекарств, инкапсулированная в липосомные наночастицы, может также сенсибилизировать раковые клетки, такие как CUR и церамид C6 в клеточной линии OS. Следовательно, комбинация CUR и липосом может быть идеальной стратегией в клинической практике для лечения рака. С постоянным развитием липосом липосомы CUR будут более оптимизированы.Между тем, клиническое применение CUR будет расширяться.

Липосомальный куркумин | Эми Майерс, доктор медицины

Что такое куркумин и корень куркумы?

Если вы еще не знакомы с куркумой и куркумином, позвольте мне вас представить. Куркума — корень или корневище растения, произрастающего в Индии. Подобно имбирю, с более острым вкусом и яркой красновато-оранжевой мякотью, куркума широко используется в кулинарии и медицине во всем мире. Большинство из нас здесь, на западе, думают о куркуме как о распространенной кухонной специи, однако корень куркумы в последнее время приобрел большую известность из-за его множества удивительных преимуществ для здоровья.В корне куркумы много каротиноидов, куркуминоидов и эфирных масел, называемых «тумеронами». Оказывается, корень куркумы полон полезных соединений.

Большинство пищевых добавок с корнем куркумы и куркумина не работают

На рынке имеется партий, добавок с куркумой … Фактически, количество добавок с куркумой на рынке резко возросло в последние годы. Однако почти ВСЕ из них совсем не эффективны. Активные ингредиенты корня куркумы — это мощные фитохимические вещества, называемые куркумионоидами.Корень куркумы на самом деле составляет всего 2-5% куркуминоидов по весу, а также имеет очень мало соединений эфирных масел. Из-за этого большинство добавок с корнем куркумы на рынке либо не содержат, либо в них отсутствуют биоактивные компоненты куркумы, которые обладают всеми замечательными преимуществами куркумы для здоровья.

Почему липосомальный куркумин?

Знаете ли вы, что большая часть куркумина, как известно, не абсорбируется с очень низкой биодоступностью? Верно , куркумин, как известно, имеет плохое всасывание, биораспределение, метаболизм и биодоступность.Многие добавки куркумина не только имеют очень низкий процент полезных биологически активных соединений, они также очень плохо усваиваются . То немногое, что можно усвоить, почти всегда немедленно метаболизируется в печени.

Липосомальный куркумин в 5,6 раза более биодоступен, чем другие добавки куркумина!

Представляем жидкий мицеллярный липосомальный куркумин для максимальной абсорбции и системной биодоступности. Я знал, что мне нужно что-то сделать, чтобы исправить эту ситуацию, и у меня наконец-то есть решение.Мицеллярный липосомальный куркумин — самый абсорбируемый и биодоступный куркумин в мире. Во-первых, с эффективностью 500 мг настоящего, естественно извлеченного куркумина на порцию, он уже намного опережает более слабые и менее эффективные формулы. Во-вторых, что наиболее важно, мой липосомальный куркумин решает проблему плохой усвояемости и биодоступности, окружая молекулу куркумина тонким слоем здорового жира из подсолнечного масла омега-9, богатого фосфатидилхолином. Этот «карман» мицелл создает липосомы, которые легко абсорбируются слизистой оболочкой кишечника, а также защищены от метаболизма печенью, так что они могут свободно перемещаться по вашему телу к клеткам и тканям, которые в нем больше всего нуждаются.

Мой липосомальный куркумин — лучший в своем классе

Итак, насколько хорошо это на самом деле работает? Рад, что вы спросили. Этот разработанный врачом липосомальный куркумин на самом деле обеспечивает в сотни раз больше биодоступного куркумина, чем многие простые добавки из корня куркумы, и абсорбирует как минимум в 5,6 раза лучше, чем самые лучшие стандартизированные добавки куркумина, доступные сегодня на рынке.

Липосомальный куркумин поддерживает оптимальный воспалительный ответ

Формула My Liposomal Curcumin поддерживает здоровую воспалительную реакцию. Правильная форма куркумина поддерживает здоровую воспалительную реакцию множеством способов. Он не только положительно влияет на вашу генетическую экспрессию в генах, регулирующих системное воспаление, но и поддерживает производство Treg-клеток, которые благоприятно влияют на выработку цитокинов, а также действует как гаситель свободных радикалов, нейтрализуя вызывающие воспаление свободные радикалы по всему телу.

Куркумин поддерживает воспалительную реакцию и несколькими другими способами :

  • Было показано, что он положительно влияет на соединения, опосредующие воспаление, такие как NF-κB и COX2, которые могут выходить из равновесия из-за диеты, нарушений обмена веществ, хронических заболеваний, травм и генетических мутаций.
  • Липосомальный куркумин увеличивает активность антиоксидантов в вашем организме, таких как супероксиддисмутаза (SOD), глутатионпероксидаза (GSH) и перекиси липидов.
    Удаляет различные формы свободных радикалов, включая активные формы кислорода и азота.
  • Липосомальный куркумин ингибирует определенные ферменты, такие как липоксигеназа / циклооксигеназа и ксантингидрогеназа / оксидаза, аналогично разрушающему цепь антиоксиданту витамину Е, удаляя свободные радикалы и разрушая их, чтобы их можно было вывести из вашего тела в виде отходов.

Куркумин — один из самых сильных борцов со свободными радикалами

Ищете идеальную добавку для обеспечения мощной защитной поддержки от свободных радикалов, чтобы поддержать здоровое старение и иммунную функцию? Не ищите ничего, кроме моего липосомального куркумина. Фактически, , куркумин — один из самых сильных борцов со свободными радикалами во всем мире. Показано, что куркумин имеет показатель абсорбционной способности кислородных радикалов (ORAC) 1,500,000! Сравните это практически с любым распространенным антиоксидантом, о котором вы только можете подумать, и вы быстро обнаружите, что куркумин уносит их всех из воды, когда дело доходит до способности подавлять свободные радикалы.Уничтожение свободных радикалов до того, как они могут вызвать повреждение вашей ДНК и коллагеновой матрицы, поддерживающей вашу кожу, имеет решающее значение для поддержания здорового старения и молодости кожи. Это также важно для иммунной функции, поскольку свободные радикалы могут вызывать системное воспаление по всему телу, чрезмерно активируя иммунную систему и потенциально приводя к иммунной дисфункции.

Куркумин в корне куркумы поддерживает оптимальное здоровье кишечника

Формула My Curcumin поддерживает здоровое состояние кишечника и оптимальную барьерную функцию кишечника. Высококачественный биодоступный куркумин, такой как липосомальная форма мицелл в моей формуле Liposomal Curcumin, получил признание и похвалу за его способность поддерживать здоровье пищеварительного тракта. Фактически, куркумин способствует оптимальному здоровью пищеварительной системы несколькими способами. Куркумин поддерживает выработку желчи и отток желчи, что положительно влияет на функцию печени, пищеварение и растворимость питательных веществ. Куркумин также поддерживает баланс воспаления в кишечном тракте, что положительно влияет на слизистую оболочку кишечника, а также идеально подходит для кишечного барьера.

Для кого предназначена эта добавка из корня куркумы?

Липосомальный куркумин идеально подходит для всех, кто:

  • Хочет облегчить периодические боли, вызванные воспалением
  • Имеет проблемы со здоровьем, вызванные хроническим воспалением
  • Имеет или в настоящее время занимается проблемами кишечника или иммунитета
  • Безуспешно пробовал другие добавки куркумина
  • Не переносит глотание капсул или предпочитает жидкую форму
  • Не ест достаточно свежих фруктов и овощей и хотел бы поддержать здоровое старение с помощью пищевых добавок, изобилующих борцами со свободными радикалами

Рекомендуемое использование: Осторожно встряхивайте перед каждым использованием.Натощак или между приемами пищи принимайте 10 мл (примерно 2 чайные ложки) один раз в день или по указанию врача. Перед применением проконсультируйтесь с врачом.

В комплекте: 8 эт. Унция. (22 порции)

Предупреждение: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить вдали от источников тепла и влаги.

НЕ СОДЕРЖИТ: Глютен, пшеница, молочные продукты, кукуруза, соя, ГМО или дрожжи

Часто задаваемые вопросы

Разве куркумин не нужно принимать с черным перцем, чтобы быть эффективным?

№В то время как экстракт черного перца (пиперин) часто добавляют к некачественным добавкам куркумина более низкого качества, чтобы улучшить кишечную проницаемость и восполнить их плохое усвоение, я разработал свой липосомальный куркумин как наиболее усваиваемую форму куркумина на рынке сегодня. Липосомная форма для доставки мицелл резко увеличивает их растворимость и биодоступность. Это отличная новость для тех, кто чувствителен к черному перцу или кто ищет комплекс куркумина высочайшего качества.

Безопасна ли формула липосомального куркумина доктора Майерса для детей, беременных женщин и кормящих матерей?

My Curcumin complex не содержит ингредиентов, которые противопоказаны детям, беременным женщинам или кормящим матерям. Хотя это совершенно безопасно для большинства людей, я все же рекомендую работать с квалифицированным поставщиком медицинских услуг, чтобы они могли принять во внимание другие ваши добавки, лекарства и историю болезни при принятии решения о том, подходит ли мой липосомальный куркумин для вас или вашего ребенка.

В какое время дня мне следует принимать липосомальный куркумин доктора Майерса? Должен ли я принимать его с едой или без?

Эта солюбилизированная мицеллярная липосомальная форма куркумина легко усваивается вашим организмом, и для эффективного использования ее не нужно принимать с пищей. Поэтому я рекомендую принимать его натощак или между приемами пищи, чтобы не принимать пищу, а пищеварительный процесс мешает структуре всасывания моего липосомального куркумина. Если хотите, вы можете смешать липосомальный куркумин с коктейлем или йогуртом или даже со стаканом воды.

Будет ли липосомальный куркумин окрашивать мои столешницы, пол или одежду, если его пролить?

Поскольку мой липосомальный куркумин настолько мощный и полон активного куркумина (это то, что придает корню куркумы яркий оранжевый цвет), он может окрашивать поверхности. Пожалуйста, будьте особенно осторожны с этим продуктом и немедленно очистите его, если вы его пролили.

Откуда в липосомальном куркумине апельсиновый вкус?

Восхитительный вкус «апельсинового эскимо» моего липосомального куркумина частично благодаря апельсиновому маслу.Апельсиновое масло — эфирное масло, содержащееся в кожуре апельсинов; масло холодного отжима или центрифугирования из апельсиновой корки для использования в пищевых продуктах и ​​добавках.

† Эти утверждения не были проверены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Этот продукт не предназначен для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний.

Почему покупать у Эми Майерс, MD?

Наконец, добавки из источника, которому вы действительно можете доверять. После получения медицинской степени (М.D.) в Университете штата Луизиана, я закончил резидентуру по неотложной медицине в Медицинском центре Университета Мэриленда. В 2012 году я стал сертифицированным врачом функциональной медицины, чтобы помочь своим пациентам найти первопричину их проблем со здоровьем.

С тех пор я написал 2 бестселлера New York Times, а также бестселлер №1 на Amazon «Поваренная книга по аутоиммунным решениям». Я был гостем на шоу доктора Оз 7 раз, снялся в собственном специальном выпуске PBS и был показан в десятках интервью на телевидении, радио и в журналах.

Многие другие бренды пищевых добавок управляются однодневками, стремясь быстро заработать. Не так с Amy Myers MD® — это один из немногих брендов здоровья и хорошего самочувствия, которым владеет и управляет настоящий врач (это я)!

Вы будете точно знать, что получаете, потому что все продукты протестированы и проверены сторонними организациями. Вы можете быть удивлены, узнав, что индустрия пищевых добавок не регулируется FDA, и производитель должен гарантировать, что они поставляют высококачественные продукты, содержащие то, что они утверждают.

Все добавки, которые я ношу в моем магазине, отмечены знаком надлежащей производственной практики (GMP), что означает, что они были протестированы третьей стороной на чистоту, качество, эффективность и состав, поэтому вы можете быть уверены, что получаете ключевые питательные вещества. вы платите за то, что нужно вашему организму.

Высокоэффективные пищевые добавки фармацевтического класса для максимальной пользы и воздействия.
Поскольку я являюсь лицензированным врачом, я ношу с собой добавки фармацевтического класса, то есть они более высокого качества и, как правило, с более высокими дозировками, чем вы можете найти в магазине здорового питания или интернет-магазине.

Это очень важно, потому что стоимость единицы продукта является ключевым показателем при выборе добавок. Если вы посмотрите на добавку, такую ​​как мой пробиотик «100 миллиардов», вы обнаружите, что вам может потребоваться принять почти целую бутылку других пробиотиков для достижения той же эффективности.

Мои добавки не содержат глютен, молочные продукты, сою, ГМО, консерванты, красители или токсичные ингредиенты. Вы не едите эти воспалительные продукты или токсины, так зачем вам их добавлять в пищевые добавки ?! Я получаю все ингредиенты в своих добавках из чистых источников.

Есть несколько невероятно редких исключений, когда продукты содержат следовые количества молочных продуктов или яиц из-за того, как они должны быть составлены, однако они четко обозначены на странице продукта и находятся в таких малых количествах, что даже мои очень чувствительные пациенты обычно не было реакции.

Ингредиенты высочайшего качества в форме, которая лучше всего усваивается и усваивается вашим организмом. Форма и состав витаминов и питательных веществ в ваших добавках имеют значение! Я специально отобрал и сформулировал ингредиенты в своих продуктах в их наиболее биодоступных формах для максимальной эффективности.

Я лично проверил все товары в моем магазине. Я не только исследовал и тестировал каждый продукт, который ношу с собой, я также работал с тысячами пациентов, чтобы определить, какие рецептуры дают наилучшие результаты.

Покупки без риска с моей 60-дневной гарантией возврата. Я поддерживаю все товары, которые ношу в моем магазине. Если по какой-либо причине вы не удовлетворены своей покупкой, просто отправьте мне неиспользованную часть, и мы вернем вам деньги.*

Моя команда стремится радовать и удивлять всех наших клиентов исключительной поддержкой. Если у вас есть вопросы о продукте или о том, как разместить заказ, моя команда высококвалифицированных специалистов по работе с клиентами готова поддержать вас в чате, по электронной почте или по телефону.

* Действуют исключения, см. Ответы на часто задаваемые вопросы.

Оптимальный липосомальный куркумин с ресвератролом

Оптимальный липосомальный куркумин от Seeking Health содержит 200 мг куркумина с 75 мг ресвератрола на порцию. В этом продукте используется уникальный липосомальный метод для оптимального усвоения куркумина и ресвератрола. Помимо поддержки антиоксидантной защиты организма, куркумин, активное соединение куркумы, может оказывать благотворное влияние на окисление липидов (жиров), что может способствовать поддержанию здоровья клеточных мембран и кровеносных сосудов. Куркумин также может поддерживать здоровый метаболизм глюкозы и защищать нежные ткани глаза, такие как хрусталик глаза. Оптимальный липосомальный куркумин содержит куркуминоиды из мощного стандартизированного экстракта куркумы.Куркуминоиды — это натуральные фенолы, которые придают корню куркумы яркий желтый цвет. Считается, что куркуминоиды входят в число «активных» соединений корня куркумы, они могут быть ответственны за многие известные преимущества этого традиционного тонизирующего средства. *

Куркумин может помочь поддержать здоровые воспалительные реакции организма. Воспаление — это сложный механизм защиты и восстановления, который активируется в ответ на воздействие инфекционных или аллергенных агентов, травмы, болезни и даже старение. Если воспаление не регулируется должным образом, оно может вызвать повреждение тканей и замедлить нормальные процессы заживления и восстановления организма.С другой стороны, здоровые воспалительные реакции необходимы для поддержания общего здоровья и целостности клеток. *

Ткани и генетический материал могут быть уязвимы для повреждения свободными радикалами, вызванного такими факторами, как загрязнение окружающей среды, неправильное питание и лекарства. Активные соединения куркумы и ресвератрола могут поддерживать естественную защиту организма от этих свободных радикалов, помогая организму защитить себя от молекулярных и клеточных повреждений. Эта клеточная защитная система может быть особенно важной для защиты нейронов головного и спинного мозга, которые отвечают за поддержание здоровой функции и познания центральной нервной системы.*

Подходит для веганов и вегетарианцев

Бесплатно из:

молоко, яйцо, рыба, моллюски, древесные орехи, арахис, пшеница, соя, искусственные красители, искусственные подсластители

Предлагаемое использование

Слегка встряхните перед каждым использованием. Принимать по 1 1/4 чайной ложки (6 мл) в день во время еды или без нее. Также можно смешать с водой или напитком по выбору. Детям старше 4 лет добавьте 1/2 ч. Л. своему любимому напитку. Не принимайте за 3 часа до сна, так как это может помешать сну.Используйте в соответствии с указаниями вашего лечащего врача.

Предупреждения

Детям, беременным или кормящим женщинам следует проконсультироваться со своим лечащим врачом перед использованием. Не используйте, если защитная пломба повреждена.

Мы не можем публиковать обзоры, отражающие нетипичные результаты или предполагающие, что какой-либо продукт может диагностировать, лечить или предотвращать какие-либо заболевания, расстройства или хронические состояния здоровья.Помните об этих ограничениях, когда будете оставлять свой отзыв, и благодарим вас за все ваши отзывы!

Липосомальный куркумин / ресвератрол

Структурированный куркумин и ресвератрол, содержащие 200 мг куркуминоидов и 75 мг ресвератрола на порцию!

Нажмите здесь, чтобы увидеть, как наши конкуренты соответствуют

Дополнение к фактам

Размер порции: 6 миллилитров

Порций в бутылке: 30

на серв. % DV
Куркуминоиды (из корня куркумы) 200 мг *
Ресвератрол (из корня спорыша японского) 75 мг *

ИНГРЕДИЕНТЫ: Фосфатидилхолин (из подсолнечного масла без ГМО) -глицериновый комплекс.

ДРУГИЕ ИНГРЕДИЕНТЫ: Очищенная вода, натуральные ароматизаторы, ксантановая камедь, аравийская камедь, сорбат калия.

НАПРАВЛЕНИЯ: 6 МИЛЛИЛИТРОВ ЕЖЕДНЕВНО (чуть больше одной чайной ложки) ИЛИ ПО НАПРАВЛЕНИЮ ВАШЕГО ВРАЧА. СМЕШАТЬ В ОДНУ УНЦИЮ СОКА В КАЧЕСТВЕ ВКУСНО. После открытия осторожно встряхнуть и поставить в холодильник. Использовать в течение 45 дней после открытия.

Натуральные ароматизаторы представляют собой экстракты фруктов и ягод и не содержат глутамата натрия.

CST ™ (технология холодной конструкции)


Протестировано без ГМО Без глютена Протестировано без сои


Технический паспорт Описание продукта: Водорастворимый куркумин / ресвератрол — это жидкость молочно-оранжевого цвета, содержащая куркуминоиды, ресвератрол и натуральные ароматизаторы.Он будет смешиваться с любым напитком, чтобы вы наслаждались и укрепляли свое здоровье.

Только натуральные ингредиенты, не содержащие ГМО: Не добавляйте синтетические связующие и другой ненужный дополнительный мусор в свой организм. Этот продукт изготовлен с использованием только натуральных ингредиентов, не содержащих ГМО.

Веганский: абсолютно не содержит ингредиентов животного происхождения в этом продукте.

Рекомендуемое применение: Добавьте одну чайную ложку в свой любимый напиток или напиток и наслаждайтесь.Детям старше 4 лет добавляйте половину чайной ложки в их любимый напиток.

Этикетка: Размер порции: 6 мл | Порций в бутылке: 30

  • Куркуминоиды (из корня куркумы) 200 мг
  • Ресвератрол (из корня спорыша японского) 75 мг

ИНГРЕДИЕНТЫ: Фосфатидилхолин (из подсолнечного масла без ГМО) -глицериновый комплекс.

Физические свойства:

  • Растворимость: растворяется в любом жидком напитке (например,г. вода, сок, смузи)
  • Консистенция: жидкость средней вязкости
  • Цвет: оранжевый

Хранение и обращение: Хранить в сухом прохладном месте, после открытия охладить

Общие аллергены: Нет

GMO: Нет

Облучение: Нет (сырье и готовая продукция)

Качество: Произведено компанией, сертифицированной GMP

Изготовлено с использованием запатентованной компанией Empirical Lab технологии Cold Structure Technology ™.Это означает, что продукт никогда не подвергался воздействию высоких температур или давлений; другие заявляют об этом, мы на самом деле делаем это за вас.

Липосомальный куркумин — Манна — Витамины эволюционировали

Золотой стандарт

Куркума (и ее активный ингредиент куркумин) уже давно используется в восточной медицине. Научно обоснованные лечебные свойства куркумина показывают, что это одна из самых эффективных пищевых трав. Темно-оранжевый цвет также дал ему прозвище «жидкое золото».

Куркумин обладает мощными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Это делает его одним из самых мощных питательных веществ, которые вы можете добавить в свой распорядок дня.

Липосомальная технология

Будущее доставки витаминов уже здесь. Теперь вы можете получать все необходимое питание без инъекций и капсул, которые трудно проглотить.

Липосомы создают защитный барьер вокруг витаминов. И предотвратить расщепление желудочной кислотой. Это означает, что ваши витамины проходят через тяжелый желудочно-кишечный тракт целыми и невредимыми.И помогает вам получать БОЛЬШЕ питания при каждом использовании.

Первоначально созданные в 1961 году британским специалистом по крови, липосомы были разработаны для фармацевтических препаратов и клинических исследований. Технология позволила лекарствам выжить в зачастую суровых условиях человеческого тела.

На самом деле все сводится к следующему: если ваши витамины (или любая пищевая добавка) не упакованы в липосомы, вы, скорее всего, зря тратите деньги. Потому что естественная деструктивная природа желудочно-кишечного тракта разрушает все, что попадает в организм.Таким образом, к тому времени, когда он достигает необходимого уровня, нелипосомальные питательные вещества повреждаются, истощаются и, откровенно говоря, становятся недостаточными.

Натуральное противовоспалительное средство

Воспаление — это неплохо. Это естественная реакция вашего тела на присутствие инородных захватчиков. Это также часть процесса естественного восстановления повреждений.

Кратковременное воспаление — это нормальная, здоровая часть естественных функций вашего тела. Проблема связана с длительным или хроническим воспалением.Это происходит тогда, когда естественная воспалительная реакция вашего тела подавляется и либо не может бороться с новыми захватчиками, либо атакует здоровые клетки.

Что вызывает хроническое воспаление? Нелеченное острое воспаление. Аутоиммунные заболевания. Ожирение. И стресс.

Когда ваше тело не может естественным образом регулировать воспаление, ему нужна помощь. Именно тогда многие люди тяготеют к безрецептурным лекарствам с побочными эффектами, подобными рецептам.

Основное действие куркумина на организм заключается в том, что он естественным образом уменьшает воспаление.

Это означает, что он помогает уменьшить отек суставов, помогает избавиться от лишнего веса и

Несколько исследований показывают, что противовоспалительные свойства куркумина сильнее, чем у многих обычных безрецептурных препаратов. Это безопасное натуральное питательное вещество, поэтому риск побочных эффектов минимален.

Здоровье кишечника

Не все бактерии в кишечнике вредны. Фактически, для здоровья кишечника требуется несколько штаммов (таких как бифидобактерии и лактобациллы).Куркумин поддерживает рост здоровых кишечных бактерий. В то же время свойства куркумина помогают уменьшить количество вредных бактерий. Это помогает сбалансировать флору в кишечнике.

Во-вторых, куркумин жизненно важен для образования и выработки желчи в желудке.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *